What could explain slightly elevated Total Tau (TAU) and phosphorylated tau (p-tau) with normal Neurofilament light chain (NfL) and normal Beta-amyloid 42 (Beta42) and Beta42/Beta40 ratio?

Interpretação de Biomarcadores com TAU Total e P-tau Discretamente Elevadas, NfL Normal e Beta-amiloide Normal

Diagnóstico Mais Provável

Este perfil de biomarcadores sugere fortemente doença de Alzheimer (DA) em estágio muito inicial, onde a patologia tau já está presente mas a deposição de amiloide ainda não atingiu níveis detectáveis pelos ensaios atuais, ou representa uma variante atípica de DA. 1

Algoritmo de Interpretação

Primeira Etapa: Avaliar a Razão P-tau/TAU Total

• Calcule a razão p-tau/TAU total - uma razão normal ou elevada (>0,17) apoia o diagnóstico de DA, enquanto uma razão muito baixa (<0,17) sugere doença de Creutzfeldt-Jakob, que pode ser descartada neste caso dado o NfL normal 2
• A elevação discreta de ambos TAU total e p-tau com razão preservada é altamente sugestiva de DA inicial 2

Segunda Etapa: Interpretar o NfL Normal

• O NfL normal é a chave diagnóstica neste caso - descarta processos neurodegenerativos com degeneração axonal substancial como demência frontotemporal, degeneração corticobasal, ou comprometimento cognitivo vascular 1
• Em DA, o NfL eleva-se principalmente em estágios mais avançados de demência, não necessariamente em fases iniciais ou comprometimento cognitivo leve (CCL) 1, 3
• O NfL normal indica que a doença está em estágio muito precoce ou tem progressão mais lenta 2

Terceira Etapa: Compreender o Beta-amiloide Normal

• Beta42 e razão Beta42/Beta40 normais NÃO excluem DA - existem várias explicações possíveis 1:
  • DA em estágio pré-amiloide: a patologia tau pode preceder a deposição detectável de amiloide em alguns casos 1
  • Variabilidade de ensaio: nem todos os ensaios de amiloide plasmático têm desempenho equivalente, e alguns podem ter menor sensibilidade em CCL comparado a indivíduos cognitivamente normais 1
  • Fase de transição: o paciente pode estar no limiar de positividade para amiloide, com valores "normais" que em breve se tornarão anormais 3

Diagnósticos Diferenciais a Considerar

Condições Inflamatórias ou Neoplásicas do SNC

• TAU total elevada pode ocorrer em condições inflamatórias ou neoplásicas do sistema nervoso central 2
• Porém, estas condições tipicamente também elevam o NfL significativamente, o que NÃO está presente neste caso 1, 2
• Esta possibilidade é menos provável dado o perfil completo dos biomarcadores

Tauopatias Primárias Não-DA

• Outras tauopatias (paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Pick) NÃO elevam p-tau nos biofluidos - este é um achado específico de DA 1
• A elevação de p-tau especificamente diferencia DA de outras tauopatias 1

Comprometimento Cognitivo Vascular

• Improvável neste padrão, pois o comprometimento cognitivo vascular geralmente apresenta TAU e p-tau normais com NfL elevado devido a dano axonal da substância branca 2

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Não Confundir com Doença de Creutzfeldt-Jakob

• A doença de Creutzfeldt-Jakob apresenta TAU extremamente elevada (>1250-1400 pg/mL) e NfL marcadamente elevado (>5016-10500 pg/mL) 2
• Elevações "discretas" de TAU com NfL normal essencialmente excluem este diagnóstico 2

Considerar Fatores Pré-analíticos

• Erros sistemáticos podem ocorrer por diferenças no tempo de coleta de sangue, uso de plasma com heparina de lítio ao invés de EDTA, ou processamento inadequado 4
• Variabilidade de ensaio pode resultar em classificação falsa, especialmente para valores próximos aos pontos de corte diagnósticos 4

Avaliar Confundidores Biológicos

• Doença cerebrovascular e cardiovascular são os confundidores biológicos mais importantes que podem influenciar medições de p-tau 4
• A idade tem forte relação com NfL - valores normais são mais informativos em pacientes mais jovens 1

Recomendações de Manejo

Confirmação Diagnóstica

• Considere fortemente obter biomarcadores de amiloide por PET ou LCR para confirmar ou excluir patologia amiloide, dado que os ensaios plasmáticos podem ter sensibilidade limitada 1
• Se o PET-amiloide ou LCR confirmarem positividade para amiloide, o diagnóstico de DA com alta probabilidade de progressão para demência em 3 anos está estabelecido 5, 2

Monitoramento Longitudinal

• Reavalie os biomarcadores em 6-12 meses - estudos longitudinais mostram que Aβ42/Aβ40, p-tau e GFAP alteram-se em CCL comparado a controles cognitivamente normais 3
• Biomarcadores plasmáticos de amiloide podem começar a diminuir alguns anos antes do diagnóstico de DA 6
• Monitore status cognitivo e funcional a cada 6-12 meses 5

Otimização de Fatores de Risco Vascular

• Trate hipertensão se PA diastólica ≥90 mmHg ou PA sistólica ≥140 mmHg 5
• Considere meta de PA sistólica <120 mmHg para diminuir risco de progressão de CCL em pacientes com fatores de risco vascular 5

Intervenções Não-Farmacológicas

• Implemente programas estruturados de exercício físico, incluindo atividades aeróbicas e anaeróbicas 5
• Encoraje engajamento social e atividades mentalmente estimulantes 5
• Estabeleça rotinas diárias previsíveis com horários consistentes 5

Considerações sobre Ensaios Clínicos

• Considere inscrição em ensaios clínicos para terapias modificadoras de doença direcionadas à patologia amiloide ou tau, especialmente se a patologia de DA for confirmada por biomarcadores 5

Implicações Prognósticas

• Se DA for confirmada com biomarcadores de amiloide positivos, existe alta probabilidade de progressão para demência em 3 anos 5, 2
• Níveis normais de NfL indicam doença em estágio muito inicial ou progressão mais lenta 2
• P-tau181 e p-tau217 são marcadores precisos para prever desenvolvimento futuro de demência por DA em pacientes sintomáticos com CCL ao longo de 2-6 anos 1