What are the possible etiological explanations for a patient with suspected frontotemporal dementia (FTD) and abnormal cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers?

Explicações Etiológicas para o Perfil de Biomarcadores Liquóricos

Este paciente apresenta um perfil liquórico altamente sugestivo de patologia mista Alzheimer (DA) + tauopatia primária (DLFT-TAU), sendo a explicação mais provável uma variante frontal da doença de Alzheimer (fvDA) com características clínicas que mimetizam DFTvc.

Interpretação dos Biomarcadores Liquóricos

Perfil Compatível com Patologia Alzheimer

• Aβ42 elevado (1301 pg/mL, VR >500): Embora acima do ponto de corte, a razão Aβ42/Aβ40 está reduzida (0.081, VR >0.069), o que é mais específico para patologia amiloide cerebral do que valores absolutos de Aβ42 1
• A razão Aβ42/Aβ40 oferece melhor acurácia diagnóstica que concentrações brutas de amiloide e é mais sensível para detectar DA em apresentações atípicas 1
• TAU total elevado (662 pg/mL, VR <500) e p-TAU elevado (64 pg/mL, VR <61) refletem patologia neurofibrilar e lesão neuronal, consistentes com DA 2

Perfil Sugestivo de Tauopatia Primária (DLFT-TAU)

• Razão p-TAU/TAU de 0.96 (9.6%) está elevada, sugerindo tauopatia primária tipo DLFT-TAU 3
• Uma razão p-TAU/TAU >0.17 com perfil amiloide anormal sugere patologia mista DA + tauopatia 3
• NfL normal (500 pg/mL, VR <800) é consistente com DLFT-TAU, que tipicamente apresenta NfL normal ou discretamente elevado, diferentemente de DLFT-TDP que mostra NfL muito elevado 3
• A combinação de NfL relativamente baixo com razão p-TAU/TAU elevada tem acurácia diagnóstica (AUC 0.814-0.861) para discriminar DLFT-TAU de DLFT-TDP 3

Diagnósticos Etiológicos Mais Prováveis

1. Variante Frontal da Doença de Alzheimer (fvDA) - Diagnóstico Mais Provável

• Pacientes com fvDA apresentam patologia DA (amiloide + tau) mas com apresentação clínica frontal/comportamental que mimetiza DFTvc 4
• O perfil liquórico mostra biomarcadores de DA (Aβ42/Aβ40 reduzido, TAU e p-TAU elevados) combinados com disfunção executiva/comportamental proeminente 5, 2
• 52.5% dos pacientes com perfil frontal precoce têm patologia DA confirmada por biomarcadores liquóricos 4
• Neuroimagem "inocente" e PET-FDG normal não excluem DA, especialmente em fases iniciais ou variantes atípicas 5

2. Patologia Mista DA + Tauopatia Primária (PSP/CBD)

• A razão p-TAU/TAU elevada sugere tauopatia primária sobreposta (PSP, CBD ou doença de Pick) 3
• Síndrome corticobasal é frequentemente causada por DLFT-TAU (CBD) com NfL intermediário e razão p-TAU/TAU preservada/elevada 3
• PSP é usualmente DLFT-TAU com padrão de biomarcadores consistente com tauopatia 3
• Patologias mistas são altamente prováveis em pacientes >85 anos, mas podem ocorrer em pacientes mais jovens 5

3. Doença de Alzheimer com Apresentação Atípica (Menos Provável)

• DA pode apresentar-se com síndrome comportamental/executiva sem amnésia proeminente 5
• O perfil liquórico é compatível com DA, mas a razão p-TAU/TAU elevada é atípica para DA pura 3

Diagnósticos a Excluir

Doença de Creutzfeldt-Jakob (Excluída)

• TAU total seria extremamente elevado (>1250 pg/mL), NfL marcadamente elevado (>5016 pg/mL), e razão p-TAU/TAU muito baixa (<0.17) 3
• O perfil deste paciente não é compatível

DLFT-TDP (Improvável)

• NfL seria muito mais elevado em DLFT-TDP 3, 1
• A razão p-TAU/TAU elevada favorece DLFT-TAU sobre DLFT-TDP 3

Demência com Corpos de Lewy (Improvável)

• Não há menção de alucinações visuais, parkinsonismo ou distúrbio comportamental do sono REM 5
• Biomarcadores de α-sinucleína não foram avaliados 1

Recomendações para Confirmação Diagnóstica

Investigação Adicional Necessária

• PET-amiloide está indicado quando persiste incerteza diagnóstica após neuroimagem estrutural, PET-FDG e biomarcadores liquóricos 5
• PET-amiloide pode confirmar ou excluir patologia amiloide cerebral com alta especificidade 5
• Avaliação neuropsicológica detalhada comparando funções executivas, atenção, habilidades visuo-espaciais e memória 4
• Pacientes com fvDA mostram pior desempenho em atenção (Trail Making Test A) e habilidades visuo-construtivas comparados a DFTvc verdadeiro 4

Armadilhas Comuns a Evitar

• Não interpretar NfL isoladamente: reflete apenas grau de lesão neuronal, não patologia específica 3
• Considerar idade do paciente: NfL tem forte relação com idade, especialmente >70 anos 3
• Usar sempre razões (Aβ42/Aβ40, p-TAU/TAU) ao invés de valores absolutos para maior especificidade 3, 1
• Neuroimagem normal não exclui DA: especialmente em variantes atípicas ou fases iniciais 5
• Biomarcadores liquóricos podem estar alterados em múltiplas condições: angiopatia amiloide, demência com corpos de Lewy, doença priônica 2

Implicações Clínicas

• A presença de biomarcadores amiloides e tau anormais fornece a maior probabilidade de que os sintomas cognitivos sejam devidos à fisiopatologia DA 2
• Este paciente pode ser elegível para terapias modificadoras de doença anti-amiloide se confirmada patologia DA por PET-amiloide 5
• Acompanhamento intensificado e intervenções precoces são indicados 5