What is the management of Menkes Syndrome?

Menkes-Syndrom: Lernkarte

Definition und Genetik

Das Menkes-Syndrom ist eine seltene X-chromosomal-rezessive Störung des Kupferstoffwechsels, die ausschließlich bei Jungen auftritt und durch Mutationen im ATP7A-Gen verursacht wird. 1 Die Erkrankung führt zu einem schweren Kupfermangel im Gehirn und anderen Geweben, da der zelluläre Kupfertransport gestört ist. 1

Klinische Merkmale

Charakteristische Symptome

• Spärliches, krauses Haar ("kinky hair") - pathognomonisches Zeichen 1
• Gedeihstörung (failure to thrive) ab dem Alter von 6-8 Wochen 1, 2
• Schwere Entwicklungsverzögerung mit psychomotorischer Retardierung 1
• Hypotonie (verminderte Muskelspannung) 1
• Krampfanfälle 2

Skelettale Befunde

• Metaphysäre Fragmentierung und subperiostale Knochenneubildung im Röntgenbild 1
• Wormian-Knochen (zusätzliche Knochenkerne) im Schädel 1
• Anteriore Rippenaufweitung 1
• Diese Frakturen können schwer von Misshandlungsfrakturen zu unterscheiden sein 1

Vaskuläre und neurologische Komplikationen

• Gewundene zerebrale Gefäße - charakteristischer Befund 1
• Intrakranielle Blutungen können auftreten 1
• Zerebrale Atrophie und verzögerte Myelinisierung bei unbehandelten Patienten 3

Diagnostik

Biochemische Tests

• Plasma-Katecholamin-Analyse - hochspezifischer und schneller diagnostischer Test, der einen Mangel des kupferabhängigen Enzyms Dopamin-β-Monooxygenase nachweist 4, 5
• Serum-Coeruloplasmin - typischerweise erniedrigt, aber Anämie fehlt im Gegensatz zum nutritiven Kupfermangel 1
• Serum-Kupfer - erniedrigt 1

Genetische Diagnostik

• ATP7A-Gensequenzierung zur Bestätigung der Diagnose 1, 5
• Pränatale genetische Diagnostik ist bei Familien mit vorheriger Menkes-Diagnose möglich 5
• Die Analyse von Nabelschnurblut ermöglicht eine Diagnose innerhalb der ersten Lebenstage 4, 3

Therapie und Management

Kupferhistidin-Behandlung

Die subkutane Kupferhistidin-Therapie ist nur wirksam, wenn sie innerhalb der ersten 10 Lebenstage begonnen wird, bevor neurologische Symptome auftreten. 2, 4, 5

Evidenz für frühe Behandlung

• Bei 35 Patienten, die vor Symptombeginn behandelt wurden, zeigten sich hochsignifikante Verbesserungen in Grobmotorik, Feinmotorik/Adaptation, persönlich-sozialen Fähigkeiten und Sprachentwicklung 2
• Die Mortalität im Alter von 3 Jahren betrug 28,6% bei asymptomatisch behandelten Patienten versus 50% bei symptomatisch behandelten 2
• Ein Patient erreichte normales Laufen mit 14 Monaten und normale Neuroentwicklung im Alter von 3 Jahren 4
• Kopfumfangswachstum war bei früh behandelten Patienten signifikant besser 2

Limitationen der Therapie

• Die Behandlung ist nicht kurativ - trotz früher Therapie entwickeln Patienten oft schwere somatische Abnormalitäten ähnlich dem Occipital-Horn-Syndrom 6
• Komplikationen können schwere orthostatische Hypotonie und vaskuläre Anomalien umfassen 6
• Die Wirksamkeit hängt vom Genotyp ab - Patienten mit Mutationen, die etwas funktionelles Protein produzieren, sprechen besser an 2, 3
• Bei Mutationen, die ein vollständig nicht-funktionelles Protein vorhersagen, sind die Ergebnisse suboptimal 4, 6

Aktuelle Empfehlungen

Die American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) hat ATP7A 2023 NICHT in die Liste der sekundären Befunde aufgenommen, da unzureichende Evidenz für die Wirksamkeit der Kupferhistidin-Behandlung besteht und Bedenken hinsichtlich potenzieller Toxizität bestehen. 1

Supportive Maßnahmen

• Multidisziplinäre Betreuung erforderlich 1
• Antikonvulsive Therapie bei Krampfanfällen 2
• Physiotherapie und Entwicklungsförderung 2
• Ernährungsunterstützung bei Gedeihstörung 2

Prognose

Unbehandelte Patienten

• Tod typischerweise vor dem 3. Lebensjahr 2, 4
• Schwere neurologische Degeneration mit Entwicklungsstillstand ab 6-8 Wochen 2, 4

Behandelte Patienten

• Langzeitüberleben möglich bei sehr früher Behandlung (innerhalb von 10 Tagen) 2, 4, 6
• Neurologische Entwicklung kann normal oder nahezu normal sein bei optimalen Bedingungen (frühe Behandlung + günstiger Genotyp) 4, 6, 3
• Viele entwickeln dennoch chronische Komplikationen wie orthostatische Hypotonie und vaskuläre Probleme 6

Wichtige Fallstricke

Diagnostische Herausforderungen

• Verwechslung mit Kindesmisshandlung aufgrund der Frakturen - andere Menkes-Zeichen (krauses Haar, Wormian-Knochen, gewundene Gefäße) helfen bei der Differenzierung 1
• Normales Coeruloplasmin schließt die Diagnose nicht aus - Plasma-Katecholamine sind zuverlässiger 4

Therapeutische Überlegungen

• Behandlungsbeginn nach Symptombeginn ist weitgehend ineffektiv - Zeitfenster ist extrem eng 2, 4, 5
• Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist wichtig - vollständiger Funktionsverlust des ATP7A-Proteins führt zu schlechteren Ergebnissen trotz Behandlung 2, 6, 3
• Die Therapie bleibt experimentell und sollte nicht als etablierte Standardbehandlung betrachtet werden 6, 5