What are the primary mechanisms of bacterial resistance to antibiotics?

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Las bacterias emplean tres mecanismos fundamentales de resistencia a los antibióticos: inactivación enzimática del fármaco, alteración de las proteínas diana bacterianas, y cambios en la permeabilidad de membrana que limitan la acumulación del antibiótico. 1, 2

Mecanismos Primarios de Resistencia

1. Inactivación Enzimática del Antibiótico

La degradación enzimática representa el mecanismo más importante clínicamente, especialmente para antibióticos betalactámicos. 2

• Las betalactamasas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas, siendo el mecanismo de resistencia más significativo para estos fármacos 1, 2
• La expresión de betalactamasa cromosómica puede ser inducida o establemente desreprimida por exposición a fármacos betalactámicos 2
• Las fosfotransferasas en S. aureus, E. coli y especies de Nocardia confieren resistencia mediante inactivación enzimática 1, 3
• Las enzimas modificadoras incluyen mecanismos de transferencia de grupos: aciltransferencia, fosforilación, glicosilación, nucleotidilación, ribosilación y transferencia de tioles 4
• Las betalactamasas de espectro extendido en E. coli y K. pneumoniae se encuentran cada vez más en el tracto gastrointestinal, presentando desafíos clínicos significativos 3

2. Alteración de Proteínas Diana Bacterianas

La modificación del sitio diana reduce la afinidad de unión del antibiótico sin afectar la función bacteriana esencial. 1, 2

Resistencia a Betalactámicos:

• La resistencia a betalactámicos resulta de alteraciones escalonadas en las proteínas de unión a penicilina (PBPs), disminuyendo la afinidad de unión 1
• En S. pneumoniae existen seis PBPs conocidas (1a, 1b, 2b, 2x, 2z, 3), y las alteraciones en 1a, 2b y 2x se asocian más frecuentemente con resistencia a penicilina 1
• La resistencia a meticilina ocurre mediante alteración de la PBP-2, una proteína diana del antibiótico 2
• En H. influenzae, las cepas betalactamasa-negativas resistentes a ampicilina (BLNAR) presentan alteraciones en PBPs 3a y 3b 1

Resistencia a Macrólidos:

• La resistencia a macrólidos resulta principalmente de alteraciones en sitios de unión ribosomales (subunidad 50S) o expresión de mecanismos de eflujo 1
• Los genes erm codifican una metilasa ribosomal que confiere resistencia de alto nivel, mientras que los genes mef codifican un mecanismo de eflujo específico para macrólidos que confiere resistencia moderada 1
• El mecanismo de eflujo es más común en Estados Unidos, mientras que es relativamente infrecuente en otras partes del mundo 1
• Mutaciones en genes que codifican proteínas ribosomales (L4 o L22) o ARN ribosomal (ARNr 23S) representan mecanismos novedosos de resistencia a macrólidos 1
• Las mutaciones en L4 generalmente confieren resistencia de alto nivel (CMI ≥ 64 μg/mL) 1
• Se han reportado varios casos recientes de fracasos terapéuticos con macrólidos resultantes del desarrollo de estas mutaciones durante la terapia 1

Resistencia a Fluoroquinolonas:

• La resistencia a fluoroquinolonas resulta de mutaciones en sitios de unión diana: ADN girasa y topoisomerasa IV, sin requerir adquisición de genes extraños 1
• Las mutaciones en el gen parC (topoisomerasa IV) o en el gen gyrA (subunidad Gyr A de ADN girasa) resultan en resistencia de bajo nivel 1
• Las mutaciones en ambos genes resultan en expresión de resistencia de alto nivel a quinolonas 1
• También se ha descrito un mecanismo de eflujo de fluoroquinolonas (pmrA) para S. pneumoniae 1

Resistencia a Trimetoprim y Sulfonamidas:

• La resistencia resulta principalmente de mutaciones en los sitios diana: dihidropteroato sintasa y dihidrofolato reductasa 1

3. Cambios en la Permeabilidad de Membrana

Las alteraciones en la acumulación del antibiótico ocurren mediante exclusión del fármaco o eflujo activo. 1, 5, 2

Permeabilidad Reducida:

• Muchas bacterias gramnegativas como Enterobacteriaceae, Pseudomonas y especies de Acinetobacter muestran permeabilidad reducida de su envoltura celular externa a macrólidos 1
• La azitromicina es más activa in vitro contra bacterias gramnegativas que la eritromicina, probablemente debido a que la molécula puede penetrar células bacterianas más efectivamente 1
• La permeabilidad disminuida de la membrana externa de bacterias gramnegativas (debido a producción disminuida de porinas) causa captación bacteriana reducida 6

Bombas de Eflujo:

• Organismos como S. aureus y estafilococos coagulasa-negativos pueden tener resistencia a macrólidos mediada por plásmidos mediante eflujo aumentado 1
• La mayoría de organismos gramnegativos tienen múltiples bombas de eflujo para remover desechos y material extraño 1
• En H. influenzae, una bomba de eflujo está mediada cromosómicamente vía genes acrAB, y los macrólidos son sustratos para estas bombas 1
• Los sistemas de eflujo multidrogas acomodan y proporcionan resistencia a un amplio rango de antimicrobianos estructuralmente no relacionados, incluyendo biocidas como triclosan 5

Elementos Genéticos Móviles y Transmisión de Resistencia

El mecanismo de codificación de la resistencia bacteriana puede localizarse en elementos genéticos móviles como plásmidos o transposones, que serán heredados por la progenie futura de esa bacteria y también pueden transferirse a otras cepas de la misma especie e incluso a otras especies. 1

• Tales elementos genéticos móviles pueden portar genes que codifican resistencia al agente antimicrobiano específico o su clase, y también mecanismos de resistencia a otros agentes/clases antimicrobianas completamente no relacionadas, confiriendo resistencia a múltiples agentes diferentes 1, 3
• Estas cepas bacterianas resistentes pueden entonces transmitirse a otros individuos o establecer reservorios persistentes en el ambiente 1, 3
• Una vez que la exposición al antibiótico y su presión de selección se detiene, las bacterias resistentes no necesariamente revierten a ser susceptibles en el futuro 1, 3

Advertencia Crítica sobre Transmisión:

• El mecanismo de resistencia no necesita evolucionar en los organismos patógenos principalmente dirigidos por el tratamiento antimicrobiano 1, 3
• Otras especies bacterianas de baja o nula virulencia pueden desarrollar tales mecanismos para sobrevivir en su medio expuesto a antibióticos, como los tractos gastrointestinal o respiratorio superior, pero luego pueden transmitir los medios a otras especies más virulentas 1, 3

Daño Colateral y Efectos Ecológicos

La exposición a antibióticos puede llevar a la desaparición de algunas especies bacterianas comensales no patógenas "buenas" en cualquier microbioma expuesto, y su reemplazo por otros organismos que son resistentes, ya sea intrínsecamente o por adquisición, lo que a su vez puede llevar a infecciones subsecuentes. 1, 3

• Este cambio en patógenos podría incluir Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Clostridium difficile, bacilos gramnegativos y levaduras 1, 3
• Estos efectos ecológicos adversos han sido denominados el "daño colateral" asociado con el uso de antibióticos 1, 3

Patrones Clínicos de Resistencia

Resistencia a Macrólidos en S. pneumoniae:

• Se han reportado tasas crecientes de resistencia bacteriana a macrólidos globalmente, con tasas de resistencia en aislados de S. pneumoniae que varían marcadamente entre países, desde menos del 10% hasta más del 90% 1, 3
• El uso extensivo de macrólidos proporciona una fuerte presión selectiva para la diseminación de resistencia a macrólidos en neumococos 1
• Existe una tendencia notable de que los aislados de S. pneumoniae resistentes a penicilina también sean resistentes a macrólidos: en Estados Unidos, aproximadamente el 30% de los aislados de S. pneumoniae en general son resistentes a eritromicina, pero virtualmente el 70% de los aislados con resistencia de alto nivel a penicilina también son resistentes a eritromicina 1, 3

Resistencia Específica por Organismo:

• La resistencia antimicrobiana se observa principalmente en serotipos 6A, 6B, 9,14, 19F y 23F de S. pneumoniae, que son los serotipos que colonizan más frecuentemente a los niños 1
• Los serotipos 1,3,4,5,7,11,15 y 18 raramente adquieren genes de resistencia a antibióticos 1
• El mecanismo primario de resistencia a betalactámicos de M. catarrhalis es la producción de betalactamasa 1

Mecanismos de Resistencia a Carbapenémicos

Existen varios mecanismos de resistencia a carbapenémicos según la FDA: 6

1. Permeabilidad disminuida de la membrana externa de bacterias gramnegativas (debido a producción disminuida de porinas) causando captación bacteriana reducida 6
2. Afinidad reducida de las PBPs diana 6
3. Expresión aumentada de componentes de bombas de eflujo 6
4. Producción de enzimas destructoras de fármacos antibacterianos (carbapenemasas, metalo-betalactamasas) 6

• A veces se observa resistencia cruzada con aislados resistentes a otros carbapenémicos 6

Consideraciones Clínicas Importantes

Resistencia Emergente Durante la Terapia:

• Las proteínas quinolonas de resistencia codificadas por plásmidos, recientemente descritas, tienen la capacidad de diseminarse rápidamente 1
• La resistencia a daptomicina típicamente emerge durante la terapia en asociación con fracaso terapéutico, particularmente en casos de endocarditis 7
• Los aislados clínicos que desarrollan resistencia durante la terapia promedian seis mutaciones en regiones codificantes a través del genoma 7

Resistencia Cruzada:

• La exposición previa a vancomicina y CMIs elevadas de vancomicina se han asociado con aumentos en las CMIs de daptomicina, sugiriendo posibles mecanismos de resistencia cruzada 7
• Aunque comúnmente ocurre resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas, los agentes más nuevos frecuentemente permanecen activos contra algunas cepas que se han vuelto resistentes a agentes más antiguos 1