Why have maximum recommended cholesterol levels decreased over time?

Perché i livelli massimi di colesterolo consigliati si sono abbassati nel tempo

I target di colesterolo LDL si sono progressivamente ridotti perché studi clinici recenti hanno dimostrato una relazione log-lineare continua tra livelli di LDL-C e rischio cardiovascolare, senza alcuna soglia minima al di sotto della quale non si ottengono ulteriori benefici.

La relazione log-lineare tra LDL-C e rischio cardiovascolare

La comprensione fondamentale che ha guidato questa evoluzione è che la relazione tra colesterolo LDL e rischio di malattia coronarica è continua e log-lineare, non lineare 1. Questo significa che:

• Per ogni riduzione di 1.0 mmol/L di LDL-C, si ottiene una riduzione del 20-25% degli eventi cardiovascolari maggiori 1
• Questa relazione si mantiene anche a livelli molto bassi di LDL-C, senza evidenza di una soglia al di sotto della quale non si ottengono benefici 1
• Gli studi epidemiologici e i trial clinici hanno prodotto risultati congruenti, confermando questo pattern anche nei range più bassi di LDL-C 1

L'evoluzione dei target: dall'ATP III alle raccomandazioni attuali

Target iniziale: <100 mg/dL

L'ATP III (Adult Treatment Panel III) aveva inizialmente stabilito un target di LDL-C <100 mg/dL per i pazienti ad alto rischio 1. Questo livello rappresentava:

• Il limite minimo supportato dalle evidenze cliniche disponibili all'epoca
• Un obiettivo raggiungibile con dosi standard di statine in circa la metà dei pazienti ad alto rischio 1

Tuttavia, l'ATP III aveva esplicitamente indicato che 100 mg/dL era un obiettivo minimo, non il livello di massimo beneficio 1.

Nuove evidenze: target opzionale <70 mg/dL

Gli studi HPS (Heart Protection Study) e PROVE IT hanno rivoluzionato le raccomandazioni 1:

• HPS: ha dimostrato che pazienti con LDL-C basale <116 mg/dL, e persino <100 mg/dL, hanno ottenuto riduzioni significative del rischio con terapia con statine 1
• PROVE IT: la terapia intensiva con atorvastatina 80 mg (che ha ridotto l'LDL-C mediano a 62 mg/dL) ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori del 16% rispetto a pravastatina 40 mg (che ha raggiunto 95 mg/dL) in soli 2 anni 1

Questi studi hanno confermato che non esiste una soglia di LDL-C al di sotto della quale non si ottengono ulteriori riduzioni del rischio 1.

Target europei: <1.8 mmol/L (70 mg/dL)

Le linee guida europee del 2012 hanno stabilito che per soggetti ad altissimo rischio, il target di LDL-C dovrebbe essere <1.8 mmol/L (70 mg/dL) o una riduzione ≥50% dal basale 1. Questo si basa sull'evidenza che:

• Ogni riduzione di 1.0 mmol/L di LDL-C è associata a una riduzione del 20-25% della mortalità cardiovascolare e dell'infarto miocardico non fatale 1
• Trial recenti hanno confermato che abbassare l'LDL-C a ≤1.8 mmol/L è associato al rischio più basso di eventi cardiovascolari ricorrenti nelle popolazioni di prevenzione secondaria 1

Il concetto "Lower Is Better"

Le evidenze più recenti supportano il concetto che "più basso è meglio" 2, 3:

• Studi su popolazioni di cacciatori-raccoglitori, studi dietetici e dati fetali suggeriscono che il range fisiologico "normale" di LDL-C negli esseri umani è probabilmente 50-70 mg/dL 2
• I dati clinici suggeriscono una relazione lineare tra riduzione dell'LDL-C e riduzione del rischio cardiovascolare 2
• Meta-analisi recenti dimostrano che i benefici della riduzione dell'LDL-C aumentano con la durata del trattamento: ogni mmol/L di riduzione è associata a una riduzione del rischio del 12% al primo anno, 20% al terzo anno, 23% al quinto anno e 29% al settimo anno 4

Sicurezza dei livelli molto bassi di LDL-C

Le preoccupazioni storiche sui potenziali pericoli di livelli molto bassi di LDL-C non sono state confermate dai trial clinici con statine 1:

• Alcuni studi epidemiologici avevano suggerito associazioni tra colesterolo molto basso e aumento della mortalità totale o emorragia cerebrale 1
• Tuttavia, i trial clinici recenti con terapia con statine non hanno identificato effetti collaterali significativi dalla riduzione dell'LDL-C di per sé 1
• Il rapporto rischio/beneficio rimane favorevole per il raggiungimento di livelli molto bassi di LDL-C 2

Indicazioni per target <70 mg/dL

Il target opzionale di <70 mg/dL è raccomandato per pazienti ad altissimo rischio 1, definiti come pazienti con malattia cardiovascolare stabilita più:

• Multipli fattori di rischio maggiori (specialmente diabete)
• Fattori di rischio gravi e mal controllati (specialmente fumo continuato)
• Multipli fattori di rischio della sindrome metabolica (specialmente trigliceridi ≥200 mg/dL più non-HDL-C ≥130 mg/dL con HDL-C basso <40 mg/dL)
• Sindromi coronariche acute 1

Caveat importante

L'obiettivo opzionale di <70 mg/dL non si applica a individui che non sono ad alto rischio 1. La decisione di raggiungere livelli molto bassi deve essere basata sul rischio assoluto del paziente, non solo sul livello di colesterolo iniziale 5.