Who are individuals at high risk that require very low LDL levels?

Individui ad Alto Rischio che Necessitano di Livelli di LDL Molto Bassi

I pazienti ad altissimo rischio cardiovascolare dovrebbero raggiungere livelli di LDL-C <55 mg/dL, con un obiettivo ancora più aggressivo di <40 mg/dL per coloro che hanno avuto un secondo evento vascolare entro 2 anni. 1

Definizione di "Alto Rischio" e "Altissimo Rischio"

Le linee guida ESC/EAS 2019 definiscono i pazienti ad altissimo rischio come quelli con: 1

• Malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) documentata (clinicamente o mediante imaging)
• Diabete con danno d'organo associato, almeno tre fattori di rischio maggiori, o diabete di tipo 1 ad esordio precoce di durata >20 anni
• Malattia renale cronica avanzata non in emodialisi
• Ipercolesterolemia familiare più un fattore di rischio maggiore
• Pazienti che hanno avuto un secondo evento vascolare entro 2 anni (raccomandazione di Classe IIb per obiettivo <40 mg/dL) 1

I pazienti ad alto rischio includono: 1

• Storia di infarto miocardico, angina instabile o stabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica, o evidenza di ischemia miocardica clinicamente significativa
• Manifestazioni cliniche di malattia aterosclerotica non coronarica (arteriopatia periferica, aneurisma aortico addominale, malattia carotidea, TIA o ictus di origine carotidea, o >50% di ostruzione di un'arteria carotidea)
• Diabete mellito
• Due o più fattori di rischio con rischio a 10 anni per CHD >20% 1

Obiettivi di LDL-C Basati sul Livello di Rischio

Altissimo Rischio

• Obiettivo primario: LDL-C <55 mg/dL (raccomandazione di Classe I) 1
• Obiettivo opzionale: LDL-C <40 mg/dL per pazienti con secondo evento vascolare entro 2 anni (raccomandazione di Classe IIb) 1

Alto Rischio

• Obiettivo: LDL-C <70 mg/dL secondo le linee guida europee 1
• Le linee guida americane AHA/ACC 2018 raccomandano almeno una riduzione del 50% dell'LDL-C e una soglia di 70 mg/dL per considerare ulteriore riduzione con ezetimibe e, se necessario, inibitori PCSK9 1
• Obiettivo opzionale ancora più aggressivo: <70 mg/dL per pazienti ad altissimo rischio con fattori aggravanti 1, 2

Rischio Moderatamente Alto

• Obiettivo: LDL-C <100 mg/dL (con opzione di <100 mg/dL per pazienti con LDL-C basale 100-129 mg/dL) 1
• Rischio a 10 anni del 10-20% con ≥2 fattori di rischio 1

Evidenza a Supporto di Livelli Molto Bassi di LDL-C

Il beneficio cardiovascolare continua ad aumentare anche quando si raggiungono livelli molto bassi di LDL-C (<30 mg/dL), senza evidenza di effetti avversi significativi. 1

• Studi genetici su individui con mutazioni loss-of-function di PCSK9 e altre condizioni genetiche caratterizzate da LDL-C molto basso per tutta la vita dimostrano che questi individui sono sani e hanno un rischio cardiovascolare molto basso 1, 3
• Trial clinici recenti (IMPROVE-IT, FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES) hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di livelli di LDL-C molto bassi 1
• La relazione tra LDL-C e rischio cardiovascolare è log-lineare, senza evidenza di una soglia al di sotto della quale non si ottiene ulteriore beneficio 1, 3, 4

Intensità del Trattamento

Quando si utilizza la terapia farmacologica per ridurre l'LDL-C, l'intensità del trattamento dovrebbe essere sufficiente per ottenere almeno una riduzione del 30-40% dei livelli di LDL-C. 1, 2

• Le statine ad alta intensità rappresentano la terapia di prima linea 2
• Se le statine da sole non raggiungono l'obiettivo, considerare l'aggiunta di ezetimibe 1
• Per pazienti ad altissimo rischio che non raggiungono l'obiettivo con statine ed ezetimibe, considerare gli inibitori PCSK9 1
• Per pazienti con trigliceridi elevati o HDL-C basso, considerare la combinazione di un fibrato o acido nicotinico con un farmaco che riduce l'LDL-C 1, 2

Considerazioni sulla Sicurezza

Non esistono evidenze convincenti di effetti avversi significativi associati a livelli molto bassi di LDL-C ottenuti farmacologicamente. 1, 4

• Alcuni sottostudi hanno riportato una maggiore incidenza di effetti collaterali con LDL-C molto basso, ma altri non hanno riportato effetti avversi 1
• Individui con condizioni genetiche caratterizzate da LDL-C molto basso per tutta la vita non mostrano effetti avversi significativi 1, 3
• Trial clinici con terapia con statine non hanno identificato effetti collaterali significativi dalla riduzione dell'LDL-C di per sé 2

Avvertenze Importanti

• Alcuni studi osservazionali hanno suggerito un'associazione tra LDL-C molto basso (<70 mg/dL) e aumento della mortalità per tutte le cause e per ictus nella popolazione generale 5
• Tuttavia, questa associazione potrebbe essere confusa da malattie concomitanti e non è stata confermata in trial clinici randomizzati con terapie ipolipemizzanti 1, 4
• La decisione di raggiungere livelli molto bassi di LDL-C si basa sull'evidenza di beneficio cardiovascolare e sul riconoscimento di una remota possibilità di effetti collaterali 2