Mecanismo de Acción del Paracetamol
El paracetamol funciona principalmente inhibiendo la producción de prostaglandinas en el sistema nervioso central, con efectos adicionales a través de la activación indirecta del sistema endocannabinoide y la modulación de vías serotoninérgicas descendentes. 1
Inhibición de Ciclooxigenasa Central
- El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas dentro del sistema nervioso central y en tejidos periféricos, aunque el mecanismo exacto permanece parcialmente desconocido 1
- A diferencia de los AINEs, el paracetamol actúa como agente reductor que inhibe selectivamente la ciclooxigenasa en el cerebro, con concentraciones plasmáticas de aproximadamente 100 μM después de dosis orales de 1 g 2
- La inhibición de prostaglandinas ocurre en varios sistemas celulares con valores de IC50 que varían desde aproximadamente 4 μM hasta 200 μM 2
- Existe evidencia de que el paracetamol puede inhibir una variante de COX-1 o una forma no identificada de ciclooxigenasa (posiblemente "COX-3") que es altamente sensible al paracetamol 3, 4
Vía Endocannabinoide (Mecanismo Clave del Efecto Analgésico)
- El efecto analgésico del paracetamol se debe a la activación indirecta de receptores cannabinoides CB1 5
- En el cerebro y médula espinal, el paracetamol se desacetila a su amina primaria (p-aminofenol) y luego se conjuga con ácido araquidónico para formar N-arachidonoylphenolamine (AM404), un cannabinoide endógeno 5
- La enzima involucrada es la hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) 5, 3
- AM404 actúa como agonista de receptores TRPV1 e inhibidor de la recaptación celular de anandamida, lo que aumenta los niveles de cannabinoides endógenos 5, 3
- Los antagonistas del receptor CB1 previenen completamente la actividad analgésica del paracetamol, confirmando que actúa como un profármaco cuyo metabolito activo es un cannabinoide 5
Potenciación de Vías Serotoninérgicas Descendentes
- Existe evidencia de que el paracetamol potencia la vía inhibitoria serotoninérgica descendente para mediar su acción analgésica 3
- Este mecanismo contribuye al efecto analgésico pero no hay evidencia de unión directa a moléculas serotoninérgicas 3
Diferencias con AINEs
- El paracetamol comparte algunas características con los AINEs, incluyendo acción sobre la vía de ciclooxigenasa y bloqueo putativo de la producción de prostaglandinas en el sistema nervioso central 1
- Sin embargo, no se considera un antiinflamatorio porque tiene actividad antiinflamatoria casi nula, a diferencia de los AINEs 5
- No produce daño gastrointestinal ni efectos cardiorrenales adversos como los AINEs 5
- Es un inhibidor débil in vitro de COX-1 y COX-2, pero muestra mayor potencia in vivo en tejidos del sistema nervioso central 3, 4
Efectos Sobre Mieloperoxidasa
- El paracetamol es metabolizado por la mieloperoxidasa en neutrófilos, la enzima responsable de la producción de ácido hipocloroso (HOCl) 2
- El metabolismo del paracetamol por mieloperoxidasa disminuye la producción total de HOCl con un valor de IC50 de 81 μM 2
- Este mecanismo puede contribuir a sus efectos, aunque su relevancia clínica no está completamente establecida 2
Consideraciones Clínicas Importantes
- Las concentraciones plasmáticas terapéuticas (aproximadamente 100 μM después de 1 g oral) están dentro del rango donde ocurre inhibición marcada de la síntesis de prostaglandinas en algunas células 2
- El paracetamol no se une significativamente a proteínas plasmáticas, por lo que las concentraciones plasmáticas se correlacionan directamente con las concentraciones tisulares 2
- A diferencia de los opioides, el paracetamol es casi ineficaz en dolor intenso y no tiene efecto depresor sobre la respiración 5
- El paracetamol puede potenciar la actividad clínica de los AINEs en el tratamiento de artritis reumatoide, aunque tiene poca o ninguna actividad antiinflamatoria por sí mismo 2