Wie Phenytoin funktioniert und warum es angewendet wird
Wirkmechanismus
Phenytoin wirkt primär durch die Blockierung spannungsabhängiger Natriumkanäle in der neuronalen Zellmembran, wodurch die repetitive Entladung von Neuronen gehemmt und die Ausbreitung epileptischer Aktivität verhindert wird. 1, 2
Zelluläre Wirkung
Phenytoin fördert den Natriumausstrom aus Neuronen und stabilisiert die Schwelle gegen Übererregbarkeit, die durch übermäßige Stimulation oder Umweltveränderungen verursacht wird, welche den Natrium-Membrangradienten reduzieren können 1
Das Medikament reduziert die posttetanische Potenzierung an Synapsen, wodurch verhindert wird, dass kortikale Anfallsherde benachbarte kortikale Bereiche aktivieren 1
Phenytoin reduziert die maximale Aktivität von Hirnstammzentren, die für die tonische Phase von tonisch-klonischen (Grand-mal) Anfällen verantwortlich sind 1
Der primäre Wirkort ist die motorische Hirnrinde, wo die Ausbreitung der Anfallsaktivität gehemmt wird 1, 3
Selektive Wirkung
Ruhigere Nervenzellen werden weitaus weniger beeinflusst – Phenytoin wirkt bevorzugt auf Neuronen, die sich in Anfallsaktivität befinden 2
Tiermodelle zeigen, dass Phenytoin die fokale Anfallsaktivität unterdrücken kann, aber die Ausbreitung von Anfallsaktivität innerhalb des limbischen Systems nicht vollständig verhindert, sobald diese initiiert wurde 4
Klinische Anwendungen
Primäre Indikationen
Phenytoin ist wirksam zur Behandlung von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, fokalen Anfällen mit oder ohne Generalisierung und konvulsivem Status epilepticus. 3, 5
Status Epilepticus
Notfallmediziner sollten bei Patienten mit refraktärem Status epilepticus, die auf Benzodiazepine nicht angesprochen haben, ein zusätzliches Antiepileptikum verabreichen – intravenöses Phenytoin, Fosphenytoin oder Valproat sind empfohlene Optionen 6
Die Epilepsy Foundation of America empfiehlt, bis zu 30 mg/kg Phenytoin zu verabreichen, bevor ein anderes Antiepileptikum eingesetzt wird 6, 7
Die VA Cooperative Study zeigte, dass Phenytoin bei der Behandlung des Status epilepticus gleich wirksam ist wie Lorazepam, Phenobarbital und Phenytoin plus Diazepam 6
Dosierung und Pharmakokinetik
Aufsättigungsdosis
Die intravenöse Standarddosis beträgt 18 mg/kg mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/min (oder 1-3 mg/kg/min), um kardiovaskuläre Nebenwirkungen zu minimieren 6, 7
Mit einer Dosis von 18 mg/kg erreichen 97% der Patienten unmittelbar nach der Infusion therapeutische Spiegel (>10 mcg/mL) 7
Bei wachen Patienten, die oral einnehmen können, kann eine orale Aufsättigung mit 18 mg/kg bei 48-55% der Patienten innerhalb von 3-10 Stunden therapeutische Spiegel erreichen 7
Erhaltungsdosis und Steady-State
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 22 Stunden (Bereich 7-42 Stunden) nach oraler Gabe 1
Therapeutische Steady-State-Spiegel werden mindestens 7-10 Tage (5-7 Halbwertszeiten) nach Therapiebeginn erreicht mit empfohlenen Dosen von 300 mg/Tag 1
Orale Erhaltungsdosen liegen typischerweise zwischen 200-700 mg/Tag für Patienten mit Anfällen 7
Mit täglichen Erhaltungsdosen dauert es etwa 6-9 Tage, um einen stabilen Spiegel von 10 mg/L zu erreichen 7
Therapeutischer Bereich
Optimale Kontrolle ohne klinische Toxizitätszeichen tritt häufiger bei Serumspiegeln zwischen 10 und 20 mcg/mL auf, obwohl einige milde Fälle von tonisch-klonischer Epilepsie mit niedrigeren Phenytoin-Serumspiegeln kontrolliert werden können 1
Phenytoin ist zu 90-95% an Plasmaproteine gebunden, und die freien Phenytoin-Spiegel können bei Patienten mit abweichenden Proteinbindungseigenschaften verändert sein 3
Wichtige Warnhinweise und Nebenwirkungen
Sättigungskinetik – Kritischer Fallstrick
Da Phenytoin in der Leber durch ein Enzymsystem hydroxyliert wird, das bei hohen Plasmaspiegeln sättigbar ist, können kleine inkrementelle Dosen die Halbwertszeit erhöhen und sehr erhebliche Anstiege der Serumspiegel bewirken, wenn diese im oberen Bereich liegen. 1
- Der Steady-State-Spiegel kann durch eine Dosiserhöhung von 10% oder mehr unverhältnismäßig erhöht werden, was zu einer Intoxikation führt 1
Akute Nebenwirkungen
Schnelle Verabreichung kann Hypotonie, Bradykardie und Arrhythmien verursachen 6, 7
Etwa 15% der Patienten können lokale Irritationen erleiden, 2% Bradykardie und 2% Arrhythmien 7
Phenytoin muss in normaler Kochsalzlösung verdünnt werden, um Ausfällung zu vermeiden, und ist mit glukosehaltigen Lösungen inkompatibel 7
Langzeitrisiken
Phenytoin-Enzephalopathie, die sich als kognitive Beeinträchtigung und zerebelläres Syndrom manifestiert, ist eine wichtige neurologische Nebenwirkung 3
Weitere berichtete Nebenwirkungen umfassen Schläfrigkeit, Hautausschlag, Schwindel, Übelkeit, gastrointestinale Probleme und Gingivahyperplasie 8
Die Langzeitanwendung von Phenytoin wird nicht empfohlen für Patienten mit Bewegungsverlust, ausgeprägter kognitiver Beeinträchtigung oder Symptomen einer zerebellären Erkrankung 3
Vergleich mit Alternativen
Fosphenytoin kann schneller verabreicht werden (150 mg/Minute) und ist mit weniger Infusionsstellenreaktionen verbunden als Phenytoin 6, 7
Studien zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen Valproat und Phenytoin hinsichtlich Wirksamkeit, wobei beide Medikamente bei Status epilepticus nach Benzodiazepinen als akzeptable Optionen gelten 6, 8
Wegen seiner potenziell nachteiligen Wirkungen wird Phenytoin nicht als erste Wahl zur Behandlung epileptischer Anfälle empfohlen, außer als Komedikation zur Behandlung des konvulsiven Status epilepticus 3