Can metronidazole be given to a patient with cirrhosis, particularly those with a history of hepatic encephalopathy?

Metronidazol pada Sirosis dan Ensefalopati Hepatik

Rekomendasi Utama

Metronidazol dapat diberikan pada pasien sirosis sebagai pilihan alternatif untuk ensefalopati hepatik overt (OHE), tetapi hanya untuk terapi jangka pendek dan dengan dosis yang dikurangi, karena risiko neurotoksisitas yang signifikan terutama pada penyakit hati berat. 1

Posisi Metronidazol dalam Algoritma Terapi

• Lini pertama: Laktulosa tetap menjadi pilihan pertama untuk OHE episodik (GRADE II-1, B, 1) 1
• Lini kedua: Rifaximin 550 mg dua kali sehari sebagai terapi tambahan pada laktulosa untuk pencegahan rekurensi OHE (GRADE I, A, 1) 1
• Lini ketiga/alternatif: Metronidazol merupakan pilihan alternatif untuk OHE (GRADE II-3, B, 2), dengan posisi yang lebih rendah dibandingkan neomisin (GRADE II-1, B, 2) 1

Bukti Efikasi pada Ensefalopati Hepatik

• Penelitian terbuka menunjukkan metronidazol sama efektifnya dengan rifaximin dalam mengatasi episode akut HE, dengan tingkat perbaikan klinis 76.7% vs 75% (p=0.412) dan lama rawat inap yang sebanding 2
• Tidak ada perbedaan signifikan dalam penurunan kadar amonia vena antara metronidazol dan rifaximin 2

Peringatan Kritis untuk Penggunaan pada Sirosis

Risiko Neurotoksisitas yang Meningkat

• Pasien dengan sirosis mengalami akumulasi metronidazol dan metabolitnya dalam plasma karena metabolisme hepatik yang lambat 3, 4
• Klirens sistemik metronidazol menurun hingga 66% pada penyakit hati berat, dengan waktu paruh eliminasi yang memanjang 152% 4
• Produksi metabolit oksidatif utama (hydroxymetronidazole) secara hepatik menurun secara signifikan pada gagal hati 4

Metronidazole-Induced Encephalopathy (MIE)

• MIE dapat terjadi pada dosis kumulatif yang relatif rendah (<20-22 gram) pada pasien sirosis dekompensata 5, 6
• Manifestasi klinis: ensefalopati progresif, ataksia serebelar, disartria, konfusi mental, hingga penurunan kesadaran (GCS 4) 7, 5, 6
• MRI menunjukkan hiperintensitas T2 bilateral pada nukleus dentatus, korpus kalosum, batang otak, dan substansia alba 7, 5, 6
• Meskipun biasanya reversibel, MIE dapat menyebabkan ensefalopati persisten dengan outcome buruk bahkan kematian 7

Tantangan Diagnostik

• Pada pasien sirosis dengan ensefalopati hepatik yang sudah ada, membedakan MIE dari perburukan ensefalopati hepatik sangat sulit 5, 6
• Kegagalan menghentikan metronidazol tepat waktu dapat memperburuk ensefalopati hepatik yang mendasari 5

Protokol Penggunaan yang Aman

Penyesuaian Dosis Wajib

• Pada penyakit hati berat, dosis harus dikurangi di bawah dosis yang biasanya direkomendasikan dan diberikan dengan sangat hati-hati 3
• Pemantauan ketat kadar plasma metronidazol dan toksisitas direkomendasikan 3
• Pada pasien lanjut usia dengan sirosis, farmakokinetik metronidazol dapat berubah sehingga pemantauan kadar serum mungkin diperlukan 3

Durasi Terapi

• Metronidazol hanya untuk terapi jangka pendek karena ototoksisitas, nefrotoksisitas, dan neurotoksisitas jangka panjang 1
• Batasi dosis kumulatif total <20 gram pada pasien sirosis 5

Parameter Pemantauan

• Fungsi neurologis harian: tingkat kesadaran, ataksia, disartria, tremor
• Kadar amonia plasma jika tersedia
• Tanda-tanda MIE: perburukan ensefalopati yang tidak proporsional dengan kadar amonia
• Pertimbangkan MRI otak jika terjadi perburukan neurologis yang tidak dapat dijelaskan

Algoritma Keputusan Klinis

Untuk episode akut OHE pada sirosis:

1. Mulai laktulosa 25 mL oral setiap 12 jam, titrasi hingga 2-3 buah lunak per hari 8
2. Jika gagal atau rekurensi: tambahkan rifaximin 550 mg dua kali sehari 1, 8
3. Jika rifaximin tidak tersedia atau tidak terjangkau: pertimbangkan metronidazol dengan:
   • Dosis dikurangi (misalnya 250 mg tiga kali sehari, bukan 500 mg)
   • Durasi maksimal 7-10 hari
   • Dosis kumulatif total <20 gram
   • Pemantauan neurologis ketat
4. Alternatif lain sebelum metronidazol: IV L-ornithine L-aspartate 30 g/hari atau BCAA oral 1, 8, 9

Kontraindikasi Relatif

• Sirosis dekompensata berat (Child-Pugh C, MELD >21) dengan ensefalopati hepatik yang sudah ada 7, 6
• Riwayat MIE sebelumnya
• Penggunaan metronidazol berulang dalam 4-6 minggu terakhir
• Disfungsi ginjal bersamaan yang signifikan (meskipun dosis tidak perlu dikurangi secara khusus pada pasien anurik karena metabolit dapat dihilangkan dengan dialisis) 3

Kesimpulan Praktis

Meskipun metronidazol memiliki bukti efikasi untuk OHE, profil keamanannya yang buruk pada sirosis—terutama risiko MIE yang dapat fatal—membuatnya menjadi pilihan terakhir setelah laktulosa, rifaximin, dan bahkan IV LOLA atau BCAA oral. Jika harus digunakan karena keterbatasan sumber daya, gunakan dosis terendah, durasi terpendek (<10 hari), dan pemantauan neurologis yang sangat ketat. 1, 7, 5, 6