What is the relationship between cannabis, specifically cannabidiol (CBD), and its effectiveness in treating various types of epilepsy, such as Dravet syndrome or Lennox-Gastaut syndrome?

Relação da Cannabis com Tipos de Epilepsia

Recomendação Principal

O canabidiol (CBD) purificado é eficaz e aprovado especificamente para três formas raras de epilepsia refratária: Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut e Complexo de Esclerose Tuberosa, com evidências emergentes sugerindo benefício potencial em outras epilepsias resistentes a medicamentos. 1, 2

Indicações Aprovadas pela FDA

O Epidiolex® (canabidiol purificado derivado de plantas) é o único medicamento à base de cannabis aprovado pela FDA para epilepsia 1, 3:

• Síndrome de Lennox-Gastaut: Aprovado em 2018, demonstrou redução mediana de 41,9% (dose 20mg/kg/dia) e 37,2% (dose 10mg/kg/dia) nas crises de queda versus 17,2% com placebo (P=0,005 e P=0,002, respectivamente) 2
• Síndrome de Dravet: Aprovado em 2018, com eficácia comprovada em ensaios clínicos randomizados controlados 4, 3
• Complexo de Esclerose Tuberosa: Aprovação expandida em 2020 1, 5

Eficácia em Outras Epilepsias Refratárias

Evidências do mundo real demonstram benefício além das indicações aprovadas 6:

• Redução média de crises de 67,8% em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos de diversas etiologias (principalmente estruturais e genéticas) 6
• 68,8% dos pacientes alcançaram ≥50% de redução na frequência de crises 6
• 11,5% ficaram livres de crises durante tratamento mediano de 14 meses 6
• Taxa de retenção do medicamento de 78,2%, indicando tolerabilidade aceitável 6

Protocolo de Dosagem

Regime Posológico Aprovado

• Dose inicial: 5mg/kg/dia dividida em duas doses 1, 2
• Titulação: Aumentar gradualmente até 10-20mg/kg/dia conforme tolerância 2, 5
• Dose máxima: 25mg/kg/dia em duas doses divididas 1
• Princípio fundamental: "Comece baixo, vá devagar" para minimizar efeitos adversos 1

Consideração Importante sobre Doses Baixas

Doses totais de CBD <300mg/dia não foram associadas a elevações de enzimas hepáticas em estudos 1

Perfil de Segurança e Efeitos Adversos

Efeitos Adversos Mais Comuns

Os eventos adversos mais frequentes incluem 2, 4:

• Sonolência (mais comum com clobazam concomitante) 4, 5
• Diminuição do apetite 2
• Diarreia 4, 5

Hepatotoxicidade - Alerta Crítico

Monitoramento obrigatório das enzimas hepáticas é essencial 1:

• 14 pacientes (9%) desenvolveram elevações de transaminases em ensaios clínicos 2
• Risco dose-dependente e reversível, tipicamente ocorrendo nos primeiros 2 meses 1
• 13% atingem três vezes o limite superior da normalidade 1
• Risco aumentado com valproato concomitante 4, 5
• Um terço resolve espontaneamente; os demais melhoram com redução de dose ou descontinuação 1

Interações Medicamentosas Importantes

Clobazam (Interação Mais Significativa)

• CBD aumenta significativamente os níveis de N-desmetilclobazam (metabólito ativo) via inibição de CYP2C19 4
• Sedação é muito mais comum quando CBD e clobazam são usados juntos 4, 5
• Curiosamente, estudos do mundo real não encontraram impacto significativo do clobazam concomitante na eficácia e segurança do CBD 6

Outras Interações Potenciais

Dados de programas de acesso expandido demonstram possíveis interações com 4:

• Rufinamida
• Zonisamida
• Topiramato
• Eslicarbazepina
• Varfarina (necessidade de ajuste de dose documentada) 4

Mecanismos de Ação Anticonvulsivante

O CBD possui múltiplos alvos não-canabinoides 4, 5:

• Baixa afinidade pelos receptores endocanabinoides CB1 e CB2 4
• Bloqueio da degradação da anandamida (modulação indireta) 4
• Ativação de TRPV1 (receptor vaniloide tipo-1) 4
• Antagonismo de GPR55 4
• Modulação de canais de sódio anormais 4
• Bloqueio de canais de cálcio tipo-T 4
• Propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras potentes 5

Armadilhas Clínicas e Precauções

Distinção Crítica: CBD versus Cannabis

• Cannabis medicinal não é aprovada pela FDA para nenhuma indicação 1
• Produtos artesanais de CBD têm dosagem/preparação desconhecida ou não controlada 4
• Apenas Epidiolex® (CBD altamente purificado) tem evidências de ensaios clínicos controlados 1, 3

Síndrome de Hiperemese Canabinoide - Paradoxo Importante

Uso crônico de cannabis (>4 vezes/semana por >1 ano) pode causar episódios cíclicos de vômitos, aliviados por banhos quentes 1. O tratamento foca na cessação da cannabis 1

Populações Vulneráveis

• Crianças e adolescentes: Risco de declínio neurodesenvolvimento com uso de cannabis contendo THC 1
• Idosos: Risco aumentado de sedação, confusão e quedas 1
• Gestantes: FDA e Cirurgião Geral dos EUA recomendam evitar todas as formas de cannabis 1

Limitações da Evidência Atual

Apesar do progresso significativo, permanecem lacunas 5:

• Compreensão limitada da farmacodinâmica em humanos
• Informações limitadas sobre liberdade de crises com uso continuado
• Falta de diretrizes terapêuticas especializadas
• Necessidade de estudos randomizados controlados adicionais para epilepsias não aprovadas 6, 3