What is the recommended use of sacubitril (an angiotensin receptor-neprilysin inhibitor) in adults with symptomatic heart failure and reduced ejection fraction?

Sacubitrilo/Valsartán en Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida

Sacubitrilo/valsartán es el tratamiento de primera línea recomendado para pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) sintomáticos, proporcionando una reducción de mortalidad de al menos 20% superior a los inhibidores de la ECA, y debe iniciarse como parte de una terapia cuádruple junto con betabloqueadores, antagonistas del receptor de mineralocorticoides e inhibidores SGLT2. 1, 2

Indicaciones Clínicas Establecidas

Población objetivo principal:

• Pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (FEVI ≤40%) 3
• Pacientes sintomáticos (clase funcional NYHA II-IV) que permanecen sintomáticos a pesar de terapia óptima con IECA, betabloqueador y ARM 1, 2
• La FDA amplió la indicación en 2021 para incluir pacientes con FEVI por debajo de lo normal, reconociendo que los beneficios son más evidentes en este grupo 4, 5

Evidencia de eficacia:

• El ensayo PARADIGM-HF demostró reducción del 20% en el endpoint compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC comparado con enalapril 2
• Meta-análisis de 48 ensayos con 19,086 participantes confirmó reducción de mortalidad (RR 0.86, IC 95% 0.79-0.94) y eventos adversos serios (RR 0.89, IC 95% 0.86-0.93) 6

Posicionamiento en el Algoritmo de Tratamiento

Estrategia de terapia cuádruple contemporánea:

1. Primera línea simultánea: Iniciar cuatro clases de medicamentos lo antes posible tras el diagnóstico: inhibidor SGLT2, ARM, betabloqueador y ARNI (o IECA/ARA-II si ARNI no tolerado) 7
2. Secuencia de titulación: Comenzar con inhibidor SGLT2 y ARM primero (efecto mínimo en presión arterial), luego agregar betabloqueador o ARNI en dosis bajas 7
3. Reemplazo de IECA/ARA-II: Sacubitrilo/valsartán debe reemplazar al IECA o ARA-II en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de terapia óptima 1, 2

Dosificación y Titulación Práctica

Dosis inicial según terapia previa:

• Pacientes con dosis altas de IECA: iniciar 49/51 mg dos veces al día 2, 3
• Pacientes con dosis bajas/medias de IECA o ARA-II: iniciar 24/26 mg dos veces al día 2, 3
• Pacientes sin exposición previa (de novo): iniciar 24/26 mg dos veces al día 2

Poblaciones especiales que requieren dosis inicial baja (24/26 mg dos veces al día):

• Insuficiencia renal severa (TFGe <30 mL/min/1.73 m²) 2
• Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) 2
• Pacientes ≥75 años 2
• Presión arterial limítrofe (PAS ≤100 mmHg) 2

Esquema de titulación:

• Duplicar la dosis cada 2-4 semanas según tolerancia hasta alcanzar dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día 2, 3
• Titular un medicamento a la vez cada 1-2 semanas usando incrementos pequeños 7
• La dosis objetivo proporciona el máximo beneficio de mortalidad demostrado en ensayos clínicos 2

Manejo de Hipotensión y Barreras Comunes

Principios fundamentales sobre presión arterial:

• La hipotensión asintomática NO debe impedir la iniciación o titulación de sacubitrilo/valsartán 1, 2
• Los beneficios se mantienen independientemente de la presión arterial basal, incluso con PAS <110 mmHg 1, 2
• En PARADIGM-HF, 16% experimentó hipotensión asintomática y 11.1% hipotensión sintomática, pero la eficacia y seguridad se mantuvieron 1

Estrategia para presión arterial baja:

• Pacientes con PAS 95-110 mmHg pueden experimentar aumento leve de presión arterial durante el seguimiento 1
• Evaluar primero causas reversibles no relacionadas con IC: alfabloqueadores (tamsulosina, doxazosina), deshidratación, infección 7
• Si ocurre hipotensión sintomática: reducir dosis de diuréticos primero en pacientes no congestivos, o reducir temporalmente dosis de sacubitrilo/valsartán y re-titular posteriormente 2
• 40% de pacientes que requirieron reducción temporal de dosis fueron posteriormente restaurados a dosis objetivo 2

Intervenciones no farmacológicas:

• Espaciar la administración de medicamentos durante el día 7
• Ejercicio y entrenamiento físico 7
• Medias de compresión para minimizar caídas ortostáticas 7

Precauciones Críticas y Contraindicaciones

Período de lavado obligatorio:

• 36 horas de lavado entre IECA y sacubitrilo/valsartán para evitar angioedema 2, 3
• No se requiere período de lavado al cambiar desde ARA-II 2

Contraindicaciones absolutas:

• Uso concomitante con IECA 3
• Historia de angioedema relacionado con IECA o ARA-II previo 2
• Embarazo o lactancia (efecto teratogénico del sistema renina-angiotensina) 3
• Insuficiencia hepática severa 2

Evitar combinaciones peligrosas:

• Triple combinación de IECA + ARA-II + ARM (riesgo de hiperpotasemia y disfunción renal) 7

Monitoreo Requerido

Parámetros a vigilar:

• Presión arterial, función renal y electrolitos a 1-2 semanas después de cada incremento de dosis 7
• Monitoreo más frecuente en pacientes ancianos y con enfermedad renal crónica 7

Interpretación de cambios:

• Aumentos modestos de creatinina (hasta 30% sobre basal) son aceptables y no deben motivar discontinuación 7
• Los niveles de potasio requieren monitoreo estrecho con ARM, pero la discontinuación de inhibidores del SRAA tras hiperpotasemia se asoció con riesgo 2-4 veces mayor de eventos adversos subsecuentes 7
• Cambios en función renal durante optimización de GDMT deben interpretarse en contexto de descongestión 7

Interacciones Medicamentosas Relevantes

Estatinas:

• Sacubitrilo/valsartán puede aumentar niveles de estatinas que son sustratos de transportadores OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y OAT3 2
• Considerar dosis menores de atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina cuando se usan en combinación 2

Evidencia en Poblaciones Especiales

Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr, FEVI 41-49%):

• La Sociedad Europea de Cardiología otorga recomendación Clase 2b para sacubitrilo/valsartán en ICFEmr 1
• El análisis post-hoc de PARAGON-HF demostró que sacubitrilo/valsartán fue eficaz en pacientes con FEVI levemente anormal similar a pacientes con FEVI ≤40% 4

Pacientes hospitalizados:

• El ensayo PIONEER demostró que sacubitrilo/valsartán puede iniciarse en pacientes estabilizados tras episodio agudo de IC 1
• Precauciones: mantener PAS >100 mmHg durante 6 horas previas, estabilidad clínica (sin necesidad de terapia diurética o inotrópica escalada en últimas 24 horas) 1
• Hipotensión sintomática ocurrió en 15% del grupo de tratamiento vs 12.7% en placebo 1

Pacientes con FEVI mejorada (previamente ICFEr, ahora FEVI >40%):

• Estos pacientes deben continuar su tratamiento para ICFEr, incluyendo sacubitrilo/valsartán 1

Errores Comunes a Evitar

Inercia terapéutica:

• Retrasar la iniciación de las cuatro clases de medicamentos 7
• Aceptar dosis subóptimas cuando la titulación es posible 7
• Solo 1% de pacientes elegibles alcanzaron dosis objetivo de todos los medicamentos recomendados simultáneamente en registros del mundo real 7

Manejo inadecuado de efectos adversos:

• Suspender medicamentos por hipotensión asintomática 7
• Reducción permanente de dosis cuando reducción temporal con re-titulación subsecuente sería más apropiada 2
• No tratar la IC tan agresivamente como otras condiciones potencialmente mortales como el cáncer, a pesar de riesgos de mortalidad similares 2

Monitoreo insuficiente:

• No evaluar función renal y electrolitos regularmente 7
• Discontinuar terapia por cambios leves en laboratorio sin considerar el contexto clínico 7

Experiencia del Mundo Real

Datos de práctica clínica:

• En un estudio italiano de 201 pacientes (edad media 67.2 años, FEVI media 30.1%), más de un tercio toleró la dosis más alta de sacubitrilo/valsartán 8
• Pacientes que alcanzaron dosis más altas fueron más jóvenes, con mejores niveles de hemoglobina, función renal y presión arterial 8
• La estratificación por puntaje MECKI fue útil para discriminar pacientes que continuaron tratamiento de aquellos que no 8

Factores predictores de tolerancia:

• Edad más joven 8
• Hemoglobina sérica y sodio más altos 8
• Mejor presión arterial y función renal 8
• Puntajes MECKI más bajos 8