What is the etiology of congenital heart diseases and which genes cause them, particularly in infants and children with a family history of the condition?

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Etiología de las Cardiopatías Congénitas

Las cardiopatías congénitas tienen una etiología multifactorial en aproximadamente el 80% de los casos, resultando de combinaciones complejas de factores genéticos y ambientales, mientras que el 20% restante se atribuye a anomalías cromosómicas, síndromes mendelianos, trastornos monogénicos no sindrómicos o teratógenos. 1

Causas Genéticas

Variantes Genéticas Conocidas

  • Aproximadamente 20-30% de las cardiopatías congénitas son causadas por variantes genéticas conocidas, incluyendo aneuploidías, variantes patogénicas del número de copias (CNV), y trastornos monogénicos. 2

  • Las variantes genéticas en vías biológicas fundamentales pueden alterar el desarrollo fetal no solo del corazón sino también del cerebro y otros órganos. 2

Síndromes Genéticos Específicos

Los síndromes más comúnmente asociados con cardiopatías congénitas incluyen:

  • Síndrome de Down (trisomía 21) 1
  • Síndrome velocardiofacial (deleción 22q11.2) 2, 1
  • Síndrome de Williams 2
  • Síndrome de Turner 2
  • Síndrome de Noonan - presente en aproximadamente 14% de niños con estenosis pulmonar valvular 2

Genes Específicos Identificados

  • Más de 30 genes han sido vinculados a formas no sindrómicas de cardiopatías congénitas, aunque su contribución individual permanece relativamente pequeña. 1

  • Los individuos con cardiopatías congénitas tienen mayor probabilidad de presentar variantes de novo truncantes de proteínas y variantes missense deletéreas en genes que afectan el conectoma, comparado con la población general. 2

  • Un estudio identificó mutaciones de novo en 28% de niños con cardiopatías congénitas que también presentaban problemas del neurodesarrollo. 2

Mecanismos Genéticos Emergentes

  • Los paradigmas actuales sugieren mecanismos genéticos complejos que incluyen herencia oligogénica y variación patogénica no codificante, lo cual explica la heterogeneidad y penetrancia incompleta de los fenotipos. 3, 4

  • Las tecnologías de secuenciación de nueva generación han descubierto etiologías genéticas novedosas que van más allá del modelo monogénico tradicional. 3, 4

Factores Ambientales

Factores Maternos Establecidos

  • La evidencia para factores ambientales específicos es limitada, pero ciertos factores han sido identificados como contribuyentes. 1

  • La suplementación con ácido fólico en el período pre y periconcepción puede reducir el riesgo de cardiopatías congénitas. 1

  • La vacunación completa contra rubéola antes del embarazo es importante para prevención. 1

  • El control glucémico adecuado en madres con diabetes puede reducir el riesgo de cardiopatías congénitas en los infantes. 1

Factores Ambientales Emergentes

  • El aborto amenazado en el embarazo temprano ha sido identificado como un factor ambiental asociado con cardiopatías congénitas familiares. 5

  • La industrialización y transformación de la sociedad ha introducido nuevos factores de riesgo ambientales que pueden contribuir a las cardiopatías congénitas. 4

Patrones de Herencia y Riesgo de Recurrencia

Riesgo Familiar

  • La prevalencia de cardiopatías congénitas en familiares de primer grado (22.0%) es significativamente mayor que en familiares de segundo grado (3.4%). 5

  • La tasa de recurrencia es significativamente mayor cuando la madre o hermana del paciente tiene cardiopatía congénita, comparado con cuando el padre o hermano está afectado. 5

  • Los riesgos de recurrencia varían entre diferentes tipos de cardiopatías congénitas no sindrómicas con herencia multifactorial, pudiendo alcanzar hasta 10% cuando dos o más hermanos están afectados. 1

Subtipos con Mayor Riesgo de Recurrencia

  • Los defectos septales ventriculares (DSV) y defectos septales auriculares (DSA) tienen el mayor riesgo de recurrencia, seguidos por conducto arterioso persistente y tetralogía de Fallot. 5

  • En gemelos idénticos, la concordancia de ambos gemelos afectados por cardiopatías congénitas es 94.4%, comparado con 33.3% en gemelos dicigóticos. 5

Interacciones Gen-Ambiente

  • Las interacciones gen-ambiente que involucran genes de susceptibilidad en múltiples sistemas biológicos (vías inflamatorias, oxidativas, cascadas de coagulación, respuesta a hipoxia/isquemia) pueden conducir a resultados adversos. 2

  • El polimorfismo del gen de apolipoproteína E (APOE) representa un ejemplo de interacción gen-ambiente, donde el alelo APOE 2 tiene impacto negativo en el resultado del neurodesarrollo después de cirugía cardíaca pediátrica. 2

References

2
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

3
Research

Molecular genetic mechanisms of congenital heart disease.

Current opinion in genetics & development, 2022

4
Research

Genetic and Environmental Contributors To Congenital Heart Disease.

Current treatment options in cardiovascular medicine, 2025

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