Gen Mayormente Afectado en Cardiopatía Congénita Pediátrica con Historia Familiar
El gen NKX2.5 es el gen más frecuentemente identificado en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita familiar, particularmente cuando existe historia familiar de defectos cardíacos estructurales y arritmias asociadas. 1
Genes Específicos Según el Tipo de Defecto
Defectos del Tracto de Salida (Conotruncales)
La deleción 22q11.2 es la causa genética más común en defectos conotruncales, incluyendo tronco arterioso, arco aórtico interrumpido tipo B, y tetralogía de Fallot con anomalías específicas (síndrome de válvula pulmonar ausente, anomalías del arco aórtico, colaterales aortopulmonares). 1
Se recomienda realizar pruebas para deleción 22q11.2 en todos los lactantes con tronco arterioso o arco aórtico interrumpido tipo B, independientemente de la presencia de características extracardíacas, dado que la variabilidad fenotípica es significativa. 1
Defectos del Lado Izquierdo del Corazón
Los defectos del lado izquierdo (válvula aórtica bicúspide, coartación aórtica, síndrome de corazón izquierdo hipoplásico) son altamente heredables, con una prevalencia de cardiopatía congénita de aproximadamente 20% o más entre familiares de primer grado. 1
El gen ELN (elastina) está asociado con estenosis aórtica supravalvular, tanto en el síndrome de Williams-Beuren (deleción 7q11.23) como en formas no sindrómicas que requieren pruebas de mutaciones de gen único. 1
Estenosis Pulmonar Valvular
- Aproximadamente 14% de niños con estenosis pulmonar valvular tienen síndrome de Noonan o trastornos relacionados, causados por mutaciones en la vía de señalización RAS (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS), que representan 60-70% de los casos de Noonan. 1
Consideraciones Genéticas Importantes
Evaluación Genética Obligatoria
Todos los pacientes con cardiopatía congénita acompañada de malformaciones extracardíacas o anormalidades del neurodesarrollo deben someterse a evaluación genética. 1
Entre 25-30% de las cardiopatías congénitas son "sindrómicas", causadas por aneuploidías cromosómicas, microdeleciones/microduplicaciones, o mutaciones de gen único. 1
Riesgo de Recurrencia
Los hijos de adultos con cardiopatía congénita tienen un riesgo varias veces mayor de presentar cardiopatía congénita que la población general, por lo que este grupo debe someterse a evaluación genética para predecir el riesgo de recurrencia. 1
El conocimiento de mutaciones específicas puede afectar el riesgo y la especificidad de recurrencia, siendo crucial para el asesoramiento familiar. 1
Implicaciones Pronósticas
Las mutaciones en NKX2.5 no solo se asocian con malformaciones cardíacas estructurales, sino que también predisponen a arritmias, sugiriendo que individuos con esta mutación pueden experimentar mayor morbilidad. 1
Los pacientes con cardiopatía congénita tienen mayor probabilidad de presentar variantes de novo truncantes de proteínas y variantes missense deletéreas en genes que afectan el conectoma, comparado con la población general. 1
Algoritmo de Tamizaje Familiar
Para familiares de primer grado con defectos del lado izquierdo del corazón:
- Realizar ecocardiografía de tamizaje dado el riesgo de heredabilidad ≥20%. 1
Para pacientes con defectos conotruncales:
- Realizar pruebas de deleción 22q11.2 antes de intervención quirúrgica, incluso sin características extracardíacas evidentes. 1
Para pacientes con estenosis pulmonar valvular:
- Evaluar características clínicas de síndrome de Noonan y considerar panel genético de la vía RAS. 1
Limitaciones Diagnósticas Actuales
A pesar de los avances, solo se identifica una causa genética en aproximadamente 20-30% de pacientes con cardiopatía congénita aislada. 2
En la mayoría de pacientes con cardiopatía congénita no se identifica mutación causal o anormalidad cromosómica, destacando la complejidad genética de esta condición. 3, 4