Why is a maintenance dose of tranexamic acid (TXA) not given to patients with impaired renal function or those at high risk of thromboembolic events?

Mengapa Dosis Maintenance Asam Tranexamat Tidak Diberikan

Dosis maintenance asam tranexamat tidak diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau risiko tromboemboli tinggi karena obat ini dieliminasi terutama melalui ginjal dan dapat terakumulasi, menyebabkan toksisitas neurologis dan peningkatan risiko kejadian tromboembolik vena hingga 2 kali lipat. 1, 2

Alasan Farmakokinetik Utama

Eliminasi Renal dan Akumulasi

• Asam tranexamat dieliminasi >95% melalui filtrasi glomerulus ginjal dalam bentuk tidak berubah, dengan klirens renal yang sama dengan klirens plasma (110-116 mL/menit) 2
• Pada gangguan fungsi ginjal, ekskresi urin menurun drastis: pasien dengan kreatinin serum 1.4-2.8 mg/dL hanya mengekskresikan 51% dalam 24 jam, 2.8-5.7 mg/dL hanya 39%, dan >5.7 mg/dL hanya 19% 2
• Konsentrasi plasma asam tranexamat menunjukkan hubungan langsung dengan derajat gangguan ginjal, sehingga dosis maintenance akan menyebabkan akumulasi berbahaya 2, 3

Waktu Paruh yang Memanjang

• Waktu paruh eliminasi terminal adalah sekitar 2 jam pada fungsi ginjal normal 2
• Konsentrasi antifibrinolitik tetap bertahan di jaringan hingga 17 jam dan di serum hingga 7-8 jam, bahkan tanpa dosis maintenance 2
• Pada pasien dengan gangguan ginjal, waktu paruh ini memanjang secara signifikan, membuat dosis maintenance tidak diperlukan dan berbahaya 4, 3

Risiko Toksisitas dengan Dosis Berulang

Neurotoksisitas

• Risiko reaksi toksik seperti neurotoksisitas dan toksisitas okular lebih tinggi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal 5
• Manifestasi neurotoksisitas termasuk kejang, gangguan penglihatan, perubahan status mental, dan mioklonus 2, 6
• Dalam literatur, neurotoksisitas adalah manifestasi klinis paling umum dari toksisitas asam tranexamat pada pasien CKD, terutama ketika dosis tidak disesuaikan 6
• Dosis total maksimum 100 mg/kg direkomendasikan, terutama pada pasien >50 tahun, untuk menghindari neurotoksisitas 7

Risiko Tromboembolik

• Studi CRASH-2 pada perdarahan gastrointestinal atas menunjukkan peningkatan hampir 2 kali lipat insiden kejadian tromboembolik vena pada kelompok asam tranexamat dibandingkan plasebo 1
• Risiko tromboembolik terkonsentrasi pada pasien dengan penyakit hati komorbid/perdarahan varises yang dicurigai, yang sering memiliki gangguan fungsi ginjal bersamaan 1
• Penggunaan bersamaan dengan kontrasepsi hormonal meningkatkan risiko tromboembolik, sehingga kontrasepsi alternatif non-hormonal harus digunakan 2

Strategi Dosis yang Direkomendasikan

Penyesuaian Dosis Berdasarkan Fungsi Ginjal

• CrCl 30-60 mL/min: Reduksi dosis 31-44% diperlukan karena penurunan klirens renal 5
• CrCl <30 mL/min: Reduksi dosis 50-70% diperlukan 5
• Pasien hemodialisis: Hindari pemberian sampai setelah dialisis untuk mencegah penghilangan obat prematur 8

Regimen Bolus Tunggal Lebih Aman

• Simulasi farmakokinetik menunjukkan bahwa pemberian bolus tunggal menyebabkan peningkatan dan penurunan cepat konsentrasi plasma, menghindari akumulasi 4
• Untuk trauma mayor, regimen 2 g bolus tunggal selama 20 menit sama efektifnya dengan regimen 1 g bolus + 1 g infus 8 jam, tetapi lebih sederhana dan aman 8
• Jika infus maintenance diperlukan pada fungsi ginjal baik, gunakan 7.5 mg/kg/jam; pada fungsi ginjal buruk, gunakan 5 mg/kg/jam maksimal 2 jam 4

Peringatan Khusus dan Kontraindikasi

Kontraindikasi Absolut

• Koagulasi intravaskular aktif atau DIC 8
• Hematuria masif (risiko obstruksi ureter dari retensi bekuan) 8, 6
• Perdarahan subarachnoid (risiko edema serebral dan infark) 5
• Trombosis vena atau arteri yang sedang berlangsung 7

Monitoring yang Diperlukan

• Fungsi ginjal baseline dan periodik (kreatinin serum, klirens kreatinin) 8
• Pertahankan diuresis yang adekuat, terutama pada pasien lansia dan gangguan ginjal 8
• Pada pasien lansia (>75 tahun), asumsikan fungsi ginjal menurun dan sesuaikan dosis secara profilaksis 5

Pertimbangan Timing

• Inisiasi dalam 3 jam setelah cedera mengurangi risiko kematian akibat perdarahan sekitar sepertiga 9
• Pemberian setelah 3 jam tidak menunjukkan manfaat dan dapat meningkatkan risiko 9

Kesimpulan Praktis

Dosis maintenance tidak diberikan karena: (1) eliminasi renal yang lambat menyebabkan akumulasi berbahaya pada gangguan ginjal, (2) konsentrasi terapeutik bertahan cukup lama tanpa dosis tambahan, (3) risiko neurotoksisitas dan tromboembolik meningkat signifikan dengan dosis berulang, dan (4) regimen bolus tunggal atau infus singkat terbukti sama efektif dengan risiko lebih rendah 1, 5, 2, 4, 7, 9, 6.