Is it possible for a 58-year-old woman with a 2cm Central Nervous System (CNS) lymphoma in the right parietal lobe, presenting with hemiparesis, to experience mortality when first administered high-dose methotrexate (HD-MTX)?

Kematian Akibat HD-MTX Pertama Kali pada Kasus CNS Limfoma: Kemungkinan dan Faktor Risiko

Ya, kematian saat pemberian HD-MTX pertama kali pada pasien ini adalah kemungkinan yang nyata dan harus diantisipasi, terutama mengingat usia 58 tahun dan adanya massa 2cm dengan gejala neurologis, meskipun risiko kematian akut relatif rendah (sekitar 1-4% berdasarkan data keseluruhan).

Konteks Risiko Mortalitas HD-MTX

Bukti terkini menunjukkan bahwa HD-MTX memiliki profil toksisitas yang signifikan, dengan beberapa kematian terkait terapi yang telah dilaporkan:

• Toksisitas HD-MTX dapat berakibat fatal, dengan laporan kematian terjadi pada pasien yang menerima HD-MTX untuk berbagai keganasan termasuk limfoma CNS 1
• Dalam meta-analisis terbaru terhadap 452 pasien yang menerima HD-MTX, angka mortalitas keseluruhan adalah 28.2% selama follow-up, meskipun tidak semua kematian langsung terkait dengan toksisitas akut HD-MTX 2
• Studi menunjukkan 3-4 kematian terkait efek toksik dalam berbagai kohort penelitian HD-MTX 2

Faktor Risiko Spesifik pada Pasien Ini

Usia sebagai Faktor Risiko

Usia 58 tahun menempatkan pasien ini pada kategori risiko menengah untuk toksisitas HD-MTX:

• Pasien usia lanjut (>60 tahun) memiliki risiko lebih tinggi untuk toksisitas, namun usia 58 tahun masih dalam rentang yang relatif dapat mentoleransi HD-MTX 3, 4
• Dalam studi pada pasien ≥70 tahun, HD-MTX masih dapat diberikan dengan aman meskipun 87.9% siklus memerlukan reduksi dosis 4
• Toksisitas grade ≥3 umumnya <10% dan tidak berbeda signifikan antara pasien >60 tahun versus ≤60 tahun 3

Faktor Risiko Kematian Akut yang Harus Dievaluasi

Sebelum pemberian HD-MTX pertama, evaluasi wajib meliputi:

• Fungsi ginjal (eGFR): Penurunan fungsi ginjal adalah prediktor utama toksisitas dan kematian. eGFR yang rendah meningkatkan risiko acute kidney injury (AKI) secara signifikan (OR = 1.009,95% CI 1.001-1.017) 5
• Fungsi hati baseline (ALT): Peningkatan ALT baseline meningkatkan risiko hepatotoksisitas (OR = 1.079,95% CI 1.044-1.116) 5
• Hitung sel darah putih (WBC): WBC rendah meningkatkan risiko hepatotoksisitas 5
• LDH: Level LDH mempengaruhi risiko mielosupresi 5
• Efusi pleura atau asites: Akumulasi cairan di "third space" memperpanjang waktu paruh MTX dan meningkatkan toksisitas tidak terduga 1
• Status hidrasi dan fungsi renal: Dehidrasi atau gangguan fungsi ginjal meningkatkan risiko presipitasi MTX di tubulus renal yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut 1

Mekanisme Kematian Potensial

Kematian akibat HD-MTX dapat terjadi melalui beberapa mekanisme:

1. Toksisitas Renal Akut

• Nefrotoksisitas terutama disebabkan presipitasi methotrexate dan 7-hydroxymethotrexate di tubulus renal 1
• Dapat menyebabkan gagal ginjal akut yang fatal jika tidak dikelola dengan hidrasi adekuat dan alkalinisasi urin 1
• Delayed MTX clearance meningkatkan risiko AKI secara signifikan 5

2. Supresi Sumsum Tulang

• Supresi sumsum tulang yang tidak terduga dan fatal telah dilaporkan, terutama dengan dosis tinggi 1
• Aplastic anemia dapat terjadi 1
• Pasien dengan AUC0-48h dan Cmax MTX yang lebih tinggi memiliki risiko mielosupresi lebih besar 5

3. Toksisitas Gastrointestinal

• Diare dan stomatitis ulseratif dapat berkembang menjadi enteritis hemoragik dan perforasi intestinal yang fatal 1
• Toksisitas GI yang parah telah dilaporkan dengan HD-MTX 1

4. Toksisitas Pulmonal

• Penyakit paru akibat methotrexate (pneumonitis interstisial akut atau kronik) dapat terjadi pada dosis berapa pun dan dapat fatal 1
• Gejala pulmonal (batuk kering nonproduktif) memerlukan penghentian terapi segera 1
• Pneumocystis carinii pneumonia sebagai infeksi oportunistik yang berpotensi fatal 1

5. Reaksi Kulit Berat

• Toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, dan nekrosis kulit yang kadang fatal telah dilaporkan dalam hari-hari setelah pemberian MTX 1

6. Tumor Lysis Syndrome

• Pada tumor yang tumbuh cepat, HD-MTX dapat menginduksi tumor lysis syndrome yang dapat fatal tanpa manajemen suportif yang tepat 1

Strategi Mitigasi Risiko Kematian

Untuk meminimalkan risiko kematian pada pemberian HD-MTX pertama:

Evaluasi Pre-Treatment Wajib

• Fungsi ginjal: Hitung creatinine clearance/eGFR; reduksi dosis jika <60 mL/min 3, 4
• Fungsi hati: Periksa ALT, AST, bilirubin baseline 5
• Hematologi: CBC lengkap termasuk WBC, hemoglobin, platelet 5
• LDH: Sebagai marker risiko mielosupresi 5
• Evaluasi third space: Singkirkan efusi pleura atau asites signifikan; evakuasi jika ada sebelum terapi 1
• Status hidrasi: Pastikan hidrasi adekuat 1

Protokol Pemberian yang Aman

• Hidrasi agresif: Minimal 2-3 L cairan IV sebelum dan sesudah MTX 1
• Alkalinisasi urin: Sodium bicarbonate untuk menjaga pH urin >7.0 untuk mencegah presipitasi MTX di tubulus 1
• Leucovorin rescue: Wajib diberikan sesuai protokol (biasanya dimulai 24 jam post-MTX) 6, 3
• Monitoring level MTX: Ukur level MTX serum pada 24h, 48h, dan 72h post-infusi 5
• Monitoring fungsi ginjal: Creatinine serum serial 1

Dosis Adjustment

• Pada usia 58 tahun dengan fungsi ginjal normal, dosis standar 3.5 g/m² dapat diberikan 6, 3
• Jika eGFR menurun, reduksi dosis diperlukan 3, 4
• Pada pasien >60 tahun, 44% memerlukan reduksi dosis versus 18% pada pasien ≤60 tahun 2

Monitoring Intensif Post-Pemberian

• Hari 1-3: Monitor tanda vital, output urin, fungsi ginjal, level MTX
• Gejala yang memerlukan intervensi segera: batuk kering nonproduktif (pneumonitis), diare berat atau stomatitis (risiko perforasi), ruam kulit berat, penurunan output urin 1
• Delayed MTX clearance: Jika level MTX pada 48h atau 72h tetap tinggi, perpanjang leucovorin rescue dan tingkatkan hidrasi 5

Pertimbangan Khusus: Massa 2cm dengan Hemiparesis

Adanya massa 2cm di lobus parietal kanan dengan hemiparesis menambah kompleksitas:

• Gejala neurologis menunjukkan efek massa yang signifikan
• Risiko herniasi atau perburukan neurologis akut harus dipertimbangkan
• Edema serebral dapat memburuk sementara sebelum respons terapi terlihat
• Pertimbangkan kortikosteroid (dexamethasone) untuk mengurangi edema peritumoral sebelum dan selama kemoterapi

Kesimpulan Praktis

Meskipun kematian akut pada pemberian HD-MTX pertama relatif jarang (1-4%), risiko ini nyata dan dapat diminimalkan dengan:

1. Evaluasi pre-treatment komprehensif terutama fungsi ginjal dan hati
2. Protokol hidrasi dan alkalinisasi yang ketat
3. Leucovorin rescue yang tepat waktu
4. Monitoring intensif level MTX dan fungsi organ
5. Kesiapan untuk intervensi segera jika terjadi toksisitas

Pasien dan keluarga harus diinformasikan tentang risiko kematian terkait terapi ini, meskipun dengan manajemen yang tepat, sebagian besar pasien (>95%) dapat melewati siklus pertama HD-MTX dengan aman 3, 4. Namun, mengingat prognosis CNS limfoma yang buruk tanpa terapi (median survival hanya beberapa bulan), manfaat HD-MTX umumnya melebihi risikonya 2.