What are the neurological manifestations of multiple myeloma and how are they managed?

Manifestaciones Neurológicas del Mieloma Múltiple

Neuropatía Periférica

La neuropatía periférica es la manifestación neurológica más común del mieloma múltiple, presente hasta en el 20% de los pacientes al diagnóstico y hasta en el 75% durante el tratamiento 1, 2.

Características Clínicas

• La neuropatía asociada al mieloma es predominantemente sensorial o sensoriomotora, con síntomas simétricos que incluyen parestesias, entumecimiento, sensación de ardor y debilidad 1.
• Los síntomas son típicamente distales y simétricos, generalmente de intensidad leve, pero raramente incapacitantes o potencialmente mortales 1.
• La neuropatía inducida por talidomida es acumulativa, dosis-dependiente, frecuentemente permanente, y puede ocurrir incluso después de suspender el tratamiento 1.
• La neuropatía inducida por bortezomib está relacionada con la dosis, el esquema y la vía de administración, y es mayormente reversible 1, 3.

Evaluación y Monitoreo

• Todos los pacientes con mieloma que reciban fármacos potencialmente neurotóxicos deben ser evaluados clínicamente de forma rutinaria para detectar signos de neuropatía periférica antes de iniciar el tratamiento 1.
• Se recomienda graduar la neuropatía con herramientas validadas como el Total Neuropathy Score (puntuación 0 = sin neuropatía; 1-9 = leve; 10-19 = moderada; ≥20 = severa) 1, 2.
• El monitoreo clínico cercano es tan efectivo como las evaluaciones electrofisiológicas regulares, ya que los estudios de neuroconducción no predicen confiablemente el inicio de neuropatía significativa y frecuentemente no se correlacionan con los hallazgos clínicos 1.

Manejo de la Neuropatía Inducida por Tratamiento

El uso de modificaciones de dosis para el manejo de la neuropatía inducida por bortezomib o talidomida sigue siendo el estándar de oro 1.

Estrategias para Reducir la Neuropatía por Bortezomib:

• Modificación inmediata de dosis (1.3→1.0→0.7 mg/m²) 1.
• Administración semanal en lugar de dos veces por semana 1.
• Administración subcutánea en lugar de intravenosa, que reduce significativamente la neuropatía de todos los grados (38% vs. 53%) y grado 3-4 (6% vs. 16%) 1.
• La administración semanal de bortezomib redujo la incidencia de neuropatía grado 3-4 del 18% al 9% en esquemas con melphalan-prednisone-talidomide 1.

Manejo de la Neuropatía por Talidomida:

• Antes de que la neuropatía sensorial se vuelva dolorosa, se complique con deficiencia motora o interfiera con las actividades diarias, es necesario reducir o suspender la talidomida 1.
• Si la talidomida no se interrumpe rápidamente, los síntomas de neuropatía pueden agravarse y volverse irreversibles 1.
• Minimizar otros factores de riesgo potenciales para neuropatía como la deficiencia de vitamina B12, que ocurre en el 13.6% de los pacientes con discrasia de células plasmáticas 1.

Tratamiento Sintomático del Dolor Neuropático

• Los opioides pueden ser efectivos y deben combinarse con otros fármacos moduladores del dolor 1, 4.
• Los bloqueadores de canales de calcio (gabapentina, pregabalina) son muy efectivos, especialmente en neuropatía dolorosa 1, 4.
• Los bloqueadores de canales de sodio como oxcarbazepina son efectivos 1, 4.
• Los inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina (duloxetina, amitriptilina) son efectivos para el manejo del dolor crónico 1, 4.

Compresión de Médula Espinal

La compresión de médula espinal es una complicación devastadora del mieloma múltiple que requiere manejo urgente para prevenir la pérdida permanente de función neurológica 5.

Presentación Clínica

• Los síntomas comunes incluyen dolor de espalda, debilidad motora y cambios sensoriales 5.
• La compresión puede ocurrir por extensión de masa de tejido blando mielomatosa al espacio epidural o por invasión ósea con inestabilidad vertebral 6, 7.
• Las manifestaciones incluyen radiculopatía compresiva, compresión de médula espinal, y tumores de base de cráneo 7.

Manejo

Para Pacientes con Neurología Normal:

• El tratamiento principal es quimioterapia y radioterapia, o radioterapia sola 6.

Para Pacientes con Compromiso Neurológico:

• Los pacientes con compromiso neurológico requieren descompresión quirúrgica con terapia adyuvante 6.
• La cirugía está indicada para: fijar fracturas patológicas de huesos largos, prevenir y restaurar el esqueleto axial en casos de fracturas espinales inestables, y para compresión de médula espinal con fragmentos óseos dentro del canal espinal 1.

Radioterapia:

• La radioterapia está indicada para compresión sintomática de médula espinal, lesiones líticas extremadamente dolorosas y prevención de fracturas patológicas 1, 4.
• Para lesiones osteolíticas dolorosas, una dosis de 3000 cGy en 10-15 fracciones es usualmente adecuada 1, 4.
• La radioterapia puede causar retrasos en la aplicación de terapias antimieloma sistémicas con fármacos radiosensibilizantes como antraciclinas e inhibidores de proteasoma 1.

Quimioterapia:

• Los regímenes basados en bortezomib más dexametasona en dosis altas deben usarse como terapia de primera elección para pacientes con mieloma múltiple con complicaciones 2, 8.
• La respuesta dramática a melfalán y prednisona sola ha sido reportada en pacientes con compresión de médula espinal, sugiriendo que el tratamiento sistémico puede tener un papel importante 9.

Otras Manifestaciones Neurológicas

Invasión del Sistema Nervioso Central (Mielomatosis Leptomeníngea)

• La invasión directa del sistema nervioso central es rara pero debe considerarse en pacientes con mieloma múltiple y síntomas sugestivos de afectación generalizada del sistema nervioso 10.
• Los síntomas incluyen manifestaciones de disfunción cerebral difusa, parálisis de nervios craneales y radiculopatías espinales 10.
• El líquido cefalorraquídeo es anormal en todos los pacientes, usualmente exhibiendo pleocitosis y contenido elevado de proteínas, más hallazgos citológicos positivos 10.
• La resonancia magnética muestra realce leptomeníngeo y evidencia de lesiones basadas en meninges en el 70% de los pacientes 10.
• A pesar del tratamiento agresivo sistémico y local, el pronóstico es pobre, reflejando la agresividad del mieloma subyacente 10.

Complicaciones Metabólicas

• Alteración del estado mental por hiperviscosidad, hipercalcemia o uremia 7.
• Estas complicaciones son mediadas por mecanismos metabólicos, autoinmunes o por citoquinas 7.

Neuropatías Infiltrativas

• Amiloidosis y neuropatías periféricas infiltrativas 7.
• Síndrome del mentón entumecido del mieloma 7.

Prevención

La prevención es una estrategia clave para la calidad de vida de los pacientes y las opciones de tratamiento continuo 2.

• La detección temprana de neuropatía periférica y el uso de algoritmos de ajuste de dosis o modificación de esquemas de administración ayudan a reducir los efectos secundarios mientras se mantiene la eficacia antitumoral 1, 2.
• Considerar cambiar a carfilzomib, que ha mostrado resultados alentadores con menor neurotoxicidad (incidencia general de neuropatía periférica del 13.9%, grado 3 del 1.3%, sin grado 4) 1, 2.
• Se debe fomentar la actividad física diseñada para mejorar la movilidad según tolerancia para mantener la función 2.