What are the treatment options for a patient with pulmonary hypertension, how does sildenafil (phosphodiesterase-5 inhibitor) work, and when should they be referred to a specialist, particularly if they have a history of heart failure or impaired cardiac function?

Hipertensi Pulmoner: Klasifikasi, Mekanisme Sildenafil, dan Indikasi Rujukan

Klasifikasi Hipertensi Pulmoner

Hipertensi pulmoner diklasifikasikan menjadi 5 kelompok klinis menurut European Society of Cardiology/European Respiratory Society:

• Grup 1: Hipertensi Arteri Pulmoner (PAH) - termasuk idiopatik, herediter, terkait obat, dan terkait penyakit jaringan ikat, HIV, penyakit hati, atau penyakit jantung kongenital 1
• Grup 2: Hipertensi Pulmoner akibat Penyakit Jantung Kiri - paling sering ditemui, mencakup disfungsi sistolik dan diastolik ventrikel kiri, serta penyakit katup 1
• Grup 3: Hipertensi Pulmoner akibat Penyakit Paru dan/atau Hipoksemia - termasuk PPOK, penyakit paru interstitial, dan sleep apnea 1
• Grup 4: Hipertensi Pulmoner Tromboemboli Kronik (CTEPH) - memerlukan evaluasi bedah 1
• Grup 5: Hipertensi Pulmoner dengan Mekanisme Tidak Jelas/Multifaktorial 2

Mekanisme Kerja Sildenafil

Sildenafil bekerja sebagai inhibitor fosfodiesterase tipe-5 (PDE-5) yang spesifik pada otot polos vaskuler pulmoner, meningkatkan cGMP dan menyebabkan vasodilatasi pulmoner:

• Sildenafil menghambat degradasi cGMP di otot polos pembuluh darah pulmoner dengan menginhibisi PDE-5, enzim yang bertanggung jawab memecah cGMP 3
• Peningkatan cGMP menyebabkan relaksasi otot polos vaskuler pulmoner, menghasilkan vasodilatasi pada pembuluh darah pulmoner dan (dalam derajat lebih rendah) sirkulasi sistemik 3
• Sildenafil memiliki selektivitas 4000 kali lipat untuk PDE-5 dibanding PDE-3 (yang mengontrol kontraktilitas jantung), menjadikannya aman untuk fungsi jantung 3
• Mekanisme ini memperkuat jalur nitric oxide-cGMP yang secara fisiologis mengatur tonus vaskuler pulmoner 1

Indikasi FDA untuk sildenafil adalah PAH (WHO Grup 1) pada dewasa untuk meningkatkan kapasitas latihan dan menunda perburukan klinis, terutama pada pasien NYHA Functional Class II-III 3

Kapan Harus Merujuk ke Spesialis

Rujuk SEGERA ke pusat spesialis hipertensi pulmoner dalam kondisi berikut:

Indikasi Rujukan Mutlak:

• Suspek PAH (Grup 1) atau CTEPH (Grup 4) setelah menyingkirkan penyakit jantung kiri dan penyakit paru 4
• Hipertensi pulmoner berat dan/atau disfungsi ventrikel kanan berat pada ekokardiografi 4
• Penyakit paru ringan tetapi hipertensi pulmoner berat - untuk menentukan apakah ini PAH konkuren atau sekunder dari penyakit paru 4
• Hipertensi pulmoner akibat penyakit jantung kiri dengan komponen pre-kapiler berat (diastolic pressure gradient tinggi dan/atau resistensi vaskuler pulmoner tinggi) 4

Red Flags yang Memerlukan Evaluasi Spesialis:

• Dispnea saat aktivitas yang tidak proporsional dengan beratnya penyakit dasar 4
• Episode sinkop 4
• Tanda-tanda gagal jantung kanan (edema perifer, distensi vena jugularis, hepatomegali) 4
• Keterbatasan kapasitas latihan yang progresif 4

Jalur Diagnostik Sebelum Rujukan:

• Konfirmasi probabilitas hipertensi pulmoner dengan ekokardiografi - ini adalah alat diagnostik non-invasif yang paling banyak digunakan 4
• Identifikasi dan optimalkan pengobatan kondisi dasar seperti penyakit jantung kiri, PPOK, sleep apnea, dan emboli paru sebelum merujuk 4
• Kateterisasi jantung kanan untuk diagnosis definitif dan klasifikasi harus dilakukan di pusat spesialis 4, 5

Pitfall Penting: Salah Asesmen PH vs Heart Failure

JANGAN PERNAH memulai terapi spesifik PAH pada pasien dengan hipertensi pulmoner akibat penyakit jantung kiri (Grup 2) atau penyakit paru (Grup 3) di luar pusat spesialis - ini dapat berbahaya:

Mengapa Ini Krusial:

• Terapi yang disetujui untuk PAH DIKONTRAINDIKASIKAN pada hipertensi pulmoner akibat penyakit jantung kiri 1
• Studi RCT dengan epoprostenol dan bosentan pada gagal jantung lanjut dihentikan lebih awal karena peningkatan kejadian buruk pada kelompok yang mendapat obat investigasi 1
• Meskipun satu studi kecil menunjukkan sildenafil dapat meningkatkan kapasitas latihan pada PH akibat penyakit jantung kiri 1, studi terbaru (SilHF trial 2022) menunjukkan sildenafil TIDAK memperbaiki gejala, kualitas hidup, atau kapasitas latihan pada HFrEF dengan PHT, dan malah meningkatkan kejadian buruk serius (33% vs 21%) 6

Cara Membedakan:

Kateterisasi jantung kanan adalah WAJIB untuk membedakan PAH (pre-kapiler) dari PH sekunder akibat penyakit jantung kiri (post-kapiler):

• PH pre-kapiler (PAH/Grup 1): Tekanan baji arteri pulmoner (PAWP) ≤15 mmHg dengan resistensi vaskuler pulmoner (PVR) >3 Wood units 5, 7
• PH post-kapiler (Grup 2): PAWP >15 mmHg 7
• Ekokardiografi Doppler dapat membantu estimasi tetapi TIDAK cukup untuk diagnosis definitif 1

Faktor yang Mendukung Diagnosis Disfungsi Diastolik Ventrikel Kiri:

• Klinis: Usia >65 tahun, hipertensi sistemik, obesitas/sindrom metabolik, diabetes, penyakit arteri koroner, atrial fibrilasi 1
• Ekokardiografi: Pembesaran atrium kiri, remodeling konsentrik ventrikel kiri (relative wall thickness >0.45), hipertrofi ventrikel kiri, indikator ekokardiografi peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri 1
• Evaluasi interim: Respons simptomatik terhadap diuretik, peningkatan berlebihan tekanan darah sistolik saat latihan 1

Manajemen yang Benar untuk PH Grup 2:

• Optimalkan pengobatan penyakit jantung kiri yang mendasari - ini adalah rekomendasi utama 1
• Tidak ada obat gagal jantung yang dikontraindikasikan karena adanya PH 1
• Diuretik, nitrat, hidralazin, ACE inhibitor, beta-blocker dapat menurunkan tekanan arteri pulmoner melalui penurunan tekanan pengisian jantung kiri 1
• Penggunaan terapi spesifik PAH TIDAK direkomendasikan sampai data jangka panjang yang robust tersedia 1

Manajemen yang Benar untuk PH Grup 3:

• Oksigen jangka panjang adalah terapi pilihan jika pasien hipoksemik 4
• Optimalkan pengobatan PPOK atau penyakit paru dasar 4
• Hindari vasodilator konvensional seperti calcium channel blocker - dapat memperburuk pertukaran gas dan tidak efektif 4
• Terapi spesifik PAH tidak direkomendasikan 1

Peran Pusat Spesialis:

• Pusat spesialis memiliki keahlian dalam hipertensi pulmoner DAN penyakit paru 4
• Dapat melakukan kateterisasi jantung kanan untuk diagnosis dan klasifikasi definitif 4
• Memiliki tim multidisiplin (kardiologi, pulmonologi, perawat spesialis, radiologi, dukungan psikologis dan sosial) 1
• Dapat menentukan apakah pasien kandidat untuk terapi spesifik PAH atau memerlukan optimalisasi pengobatan penyakit dasar 4

Kesimpulannya: Jangan pernah memulai sildenafil atau terapi PAH lainnya tanpa konfirmasi hemodinamik melalui kateterisasi jantung kanan bahwa ini adalah PAH sejati (Grup 1), bukan PH sekunder dari penyakit jantung kiri atau paru - rujuk ke pusat spesialis untuk evaluasi yang tepat 4, 5, 7