Are DOACs (Direct Oral Anticoagulants) contraindicated in patients with pulmonary hypertension?

I DOAC non sono formalmente controindicati nell'ipertensione polmonare, ma le linee guida raccomandano gli anticoagulanti orali tradizionali (warfarin) come trattamento standard, e l'uso dei DOAC rimane non supportato da evidenze specifiche in questa popolazione.

Raccomandazioni delle Linee Guida per l'Anticoagulazione nell'Ipertensione Polmonare

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia raccomandano il trattamento anticoagulante orale nei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa idiopatica (IPAH) e nell'ipertensione polmonare associata ad anoressizzanti, con un target INR di 2.0-3.0 nei centri europei (Raccomandazione Classe IIa, Livello di Evidenza C). 1

Razionale per l'Anticoagulazione

• La giustificazione per l'uso di anticoagulanti orali nei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (PAH) si basa sulla presenza di fattori di rischio tradizionali per il tromboembolismo venoso come l'insufficienza cardiaca e lo stile di vita sedentario 1, 2
• È stata dimostrata una predisposizione trombofilica e cambiamenti trombotici nella microcircolazione polmonare e nelle arterie polmonari elastiche 1, 2
• Le evidenze a favore dell'anticoagulazione orale nei pazienti con IPAH si basano su analisi retrospettive di studi monocentrici non randomizzati 1

Considerazioni Specifiche per Tipo di Ipertensione Polmonare

Ipertensione Polmonare Associata a Cardiopatie Congenite (Sindrome di Eisenmenger)

• L'anticoagulazione orale dovrebbe essere considerata in assenza di emottisi significativa quando c'è trombosi dell'arteria polmonare o segni di insufficienza cardiaca (Raccomandazione Classe IIa, Livello di Evidenza C) 1, 2
• I pazienti con PAH associata a cardiopatie congenite con shunt intracardiaci hanno un rischio aumentato di emottisi, ma anche un rischio aumentato di embolia paradossa 1

Ipertensione Polmonare Associata a Malattie del Tessuto Connettivo

• L'anticoagulazione orale dovrebbe essere considerata su base individuale (Raccomandazione Classe IIa, Livello di Evidenza C) 1, 2
• Il rischio di sanguinamento gastrointestinale può essere più elevato nei pazienti con PAH associata a sclerodermia 1, 2

Ipertensione Polmonare Associata a Ipertensione Portale

• L'anticoagulazione non è raccomandata nei pazienti con rischio aumentato di sanguinamento (Raccomandazione Classe III) 1, 2
• I pazienti con ipertensione porto-polmonare possono avere un rischio aumentato di sanguinamento gastrointestinale per la presenza di varici e conta piastrinica bassa 1

Problematiche Specifiche con i DOAC nell'Ipertensione Polmonare

Mancanza di Evidenze Specifiche

• I DOAC non sono mai stati valutati specificamente in pazienti con PAH e ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) 3
• Le linee guida storiche si riferiscono esclusivamente agli antagonisti della vitamina K (warfarin), che sono gli unici anticoagulanti orali con evidenze in questa popolazione 1

Rischi Potenziali dei DOAC

• Esiste un rischio di bioaccumulo dei DOAC nei pazienti con PAH e CTEPH, specialmente per il rischio di interazioni farmacologiche mediate dalla P-glicoproteina e dal citocromo 3A4 con le terapie mirate per l'ipertensione polmonare 3
• Le linee guida CHEST per COVID-19 raccomandano contro l'uso di DOAC nei pazienti criticamente malati per l'instabilità emodinamica, l'alta probabilità di interazioni farmacologiche e l'alta incidenza di insufficienza renale acuta 1

Dati Limitati dalla Ricerca

• Uno studio osservazionale su 20 pazienti con CTEPH trattati con DOAC (principalmente rivaroxaban) per una media di 20.9 mesi non ha identificato episodi di recidiva di tromboembolismo venoso, ma si è verificato un episodio di sanguinamento maggiore 4
• Gli autori concludono che sono necessari studi più ampi per supportare l'uso routinario dei DOAC 4, 5
• Il monitoraggio dell'attività anti-fattore Xa può fornire informazioni utili per il trattamento dei pazienti con CTEPH con inibitori del fattore Xa, con un tasso cumulativo di sanguinamento maggiore e clinicamente rilevante non maggiore significativamente più alto nei pazienti con attività anti-fattore Xa di picco ≥2.09 IU/mL 6

Algoritmo Decisionale Pratico

1. Per pazienti con IPAH o PAH associata ad anoressizzanti in classe funzionale WHO III-IV:

   • Iniziare warfarin con target INR 2.0-3.0 1
   • Monitorare attentamente INR e funzione renale 1

2. Per pazienti con PAH che ricevono epoprostenolo endovenoso cronico:

   • Anticoagulare in assenza di controindicazioni per il rischio aggiuntivo di trombosi associata al catetere 1, 2

3. Per pazienti con CTEPH:

   • L'anticoagulazione a lungo termine è fortemente raccomandata (Raccomandazione Classe I, Livello di Evidenza C) 3, 7
   • Preferire warfarin con target INR 2.0-3.0 1

4. Valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio considerando:

   • Rischio di sanguinamento gastrointestinale (aumentato in sclerodermia e ipertensione portale) 1, 2
   • Rischio di emottisi (aumentato in cardiopatie congenite con shunt) 1, 2
   • Presenza di varici esofagee e conta piastrinica bassa 1

Insidie Comuni da Evitare

• Non utilizzare DOAC come prima scelta nei pazienti con ipertensione polmonare senza evidenze specifiche di sicurezza ed efficacia 3, 7
• Considerare le potenziali interazioni farmacologiche tra DOAC e terapie mirate per l'ipertensione polmonare (bosentan, sildenafil, tadalafil) che sono metabolizzate dal CYP3A4 3
• Non sottovalutare il rischio di deterioramento clinico rapido che renderebbe problematica la gestione dell'anticoagulazione con DOAC 1
• Monitorare strettamente elettroliti e funzione renale nei pazienti che ricevono terapia diuretica concomitante 1