Pathogenese der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
Die CLL entsteht durch die progressive Akkumulation von morphologisch reifen, malignen B-Lymphozyten im Blut, Knochenmark und lymphatischen Gewebe, getrieben durch spezifische genomische Alterationen, die die Regulation von Proliferation und Apoptose stören, sowie durch Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor und Interaktionen mit dem Mikromilieu. 1, 2, 3
Zelluläre Grundlage der Transformation
Die leukämische Transformation wird durch spezifische genomische Veränderungen initiiert, die in die Regulation von Proliferation und Apoptose klonaler B-Zellen eingreifen 3, 4. Die malignen Zellen sind kleine, morphologisch reif erscheinende Lymphozyten mit charakteristischem Immunphänotyp (CD5+, CD19+, CD20+ niedrig, CD23+) 5, 6.
Zentrale pathogenetische Mechanismen
B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung
Die Signalübertragung über das Oberflächenimmunglobulin, das den Hauptbestandteil des B-Zell-Rezeptors bildet, spielt eine zentrale Rolle in der CLL-Pathogenese 2. Diese Signalkaskade ist ein kritischer therapeutischer Angriffspunkt, was die Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren erklärt 7, 3.
Genomische Alterationen
Mehrere genetische Veränderungen treiben die Krankheitsentstehung:
Del(17p) und TP53-Mutationen: Diese Alterationen führen zu Resistenz gegenüber Chemoimmuntherapie und kürzerer progressionsfreier Überlebenszeit 8, 4. Sie können im Krankheitsverlauf erworben werden 8.
Del(11q): Assoziiert mit signifikant verkürzter progressionsfreier Überlebenszeit und Gesamtüberleben, selbst unter Chemoimmuntherapie 1.
IGHV-Mutationsstatus: Der unmutierte IGHV-Status ist mit signifikant verkürzter Zeit bis zur Progression verbunden 1, 7. Dieser biologische Marker hat prognostische Bedeutung und sollte vor der ersten Behandlung bestimmt werden 7.
Interaktionen mit dem Mikromilieu
Die CLL-Pathogenese wird durch Interaktionen zwischen CLL-Zellen und anderen Zelltypen beeinflusst, einschließlich Stromazellen, T-Zellen und Nurse-like-Zellen in den Lymphknoten 2. Diese Wechselwirkungen fördern das Überleben und die Akkumulation der malignen Zellen.
Prämaligne Vorstufe
Die verbesserte Kenntnis der CLL-Pathogenese hat Licht auf prämaligne Zustände geworfen, insbesondere die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL), die als Vorläuferzustand der CLL gilt 9.
Klinische Heterogenität
Die klinische Progression der CLL ist heterogen und reicht von Patienten, die bald nach Diagnose eine Behandlung benötigen, bis zu anderen, die viele Jahre oder überhaupt keine Therapie benötigen 2, 7. Diese Variabilität spiegelt die unterschiedlichen pathogenetischen Mechanismen und genetischen Profile wider.
Wichtige Fallstricke
Die absolute Lymphozytenzahl allein ist keine Indikation für eine Behandlung, da Symptome im Zusammenhang mit Leukostase bei CLL äußerst selten sind 8. Die Behandlung sollte auf aktiver, symptomatischer Erkrankung basieren, nicht auf der Zellzahl 8, 7.
Der Del(17p)- und TP53-Mutationsstatus muss vor Behandlungsbeginn erneut bewertet werden, da diese Veränderungen im Laufe der Zeit erworben werden können 8, 7.