What is the role of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) in the pathogenesis of Mantle Cell Lymphoma (MCL) in older adults?

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Die Rolle von BTK in der Pathogenese des Mantelzell-Lymphoms

BTK (Bruton-Tyrosinkinase) fungiert als zentraler Knotenpunkt im B-Zell-Rezeptor-Signalweg und spielt eine essenzielle Rolle in der Pathogenese des Mantelzell-Lymphoms, indem sie das Überleben und die Proliferation maligner B-Zellen fördert.

Mechanistische Grundlagen

BTK ist ein integraler Bestandteil des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs und beeinflusst maßgeblich die B-Zell-Reifung, Differenzierung und Proliferation 1. Im MCL liegt eine konstitutive Aktivierung des BCR-Signalwegs vor, wobei BTK durch Mutationen oder epigenetische Veränderungen dereguliert wird 2.

Überexpression und klinische Relevanz

  • BTK wird in allen MCL-Fällen moderat bis stark überexprimiert im Vergleich zu benignem lymphatischem Gewebe 3
  • Die Expression von BTK korreliert positiv mit der Expression anti-apoptotischer Proteine wie BCL2 in MCL-Geweben 4

Pathogenetische Signalkaskaden

Downstream-Effekte der BTK-Aktivierung

BTK-vermittelte Signalwege führen zu mehreren pathogenetisch relevanten Mechanismen:

  • Aktivierung des kanonischen NF-κB-Signalwegs, der die Transkription anti-apoptotischer Gene (BCL2, BCL-XL, DAD1) hochreguliert 4
  • Förderung von Wachstums- und Proliferationsgenen wie BCL6, MYC, PIK3CA und BAFF-R 4
  • Regulation anti-apoptotischer Proteine einschließlich Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1, deren Expression BTK-abhängig ist 3

BCL2-Hochregulation als Schlüsselmechanismus

Ein besonders wichtiger pathogenetischer Mechanismus ist die duale Regulation von BCL2 durch BTK 4:

  • Transkriptionelle Hochregulation über BTK-vermittelte NF-κB-Aktivierung
  • Verminderte Proteindegradation aufgrund fehlender oder geringer Expression der E3-Ubiquitin-Ligase FBXO10 4

Therapeutische Implikationen

Die zentrale Rolle von BTK in der MCL-Pathogenese wird durch den klinischen Erfolg von BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib unterstrichen 1, 2. Die Hemmung von BTK führt zu:

  • Verminderter Phosphorylierung von BTK-Tyr223 und nachfolgender Apoptose-Induktion 3
  • Reduktion der Zellviabilität in konzentrations- und zeitabhängiger Weise 3
  • Beeinträchtigung von Tumormigration und Dissemination 5

Resistenzmechanismen

Ein wichtiger Fallstrick ist die Entwicklung von Resistenzen gegen BTK-Inhibitoren 5:

  • MALT1-Überexpression gehört zu den am stärksten hochregulierten Genen in Ibrutinib-resistenten MCL-Zellen 5
  • MALT1 kann BTK/CARD11-Signalwege umgehen und so Resistenz vermitteln 5
  • Die Ko-Inhibition von MALT1 und BTK zeigt potente Anti-MCL-Aktivität auch bei Ibrutinib-resistenten Fällen 5

References

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