Fibrosis Quística en Pediatría
Etiología
La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CFTR (regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística), siendo la mutación F508del la más común, presente en aproximadamente 85.5% de los pacientes en Estados Unidos 1.
- El gen CFTR codifica un canal de aniones en la membrana apical de células epiteliales, cuya pérdida de función conduce a obstrucción de glándulas exocrinas y disfunción multiorgánica 1.
- La enfermedad afecta principalmente a individuos de ascendencia europea del norte, aunque puede presentarse en cualquier grupo étnico 2.
Cuadro Clínico
Las manifestaciones clínicas en lactantes con la variante F508del comienzan con esteatorrea, pobre ganancia ponderal y síntomas respiratorios (tos, sibilancias), con más del 80% presentando insuficiencia pancreática al diagnóstico 3, 1.
Manifestaciones Respiratorias
- Las infecciones virales respiratorias agudas comúnmente progresan a infecciones del tracto respiratorio inferior en lactantes con FQ 3.
- La tos crónica típicamente se hace evidente alrededor de los 10.5 meses de edad 3.
- Las infecciones bacterianas respiratorias crónicas causan pérdida de función pulmonar y bronquiectasias con el tiempo 1.
Manifestaciones Gastrointestinales
- Íleo meconial puede ser la presentación inicial en algunos neonatos 4.
- Esteatorrea y malabsorción de grasas son características de la insuficiencia pancreática 3.
- Falla en el crecimiento es común debido a malabsorción 3.
Otros Hallazgos
- Piel con sabor salado es un hallazgo diagnóstico clásico 3.
- La enfermedad pulmonar obstructiva crónica con insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte en >90% de los pacientes 4.
Diagnóstico
El diagnóstico de FQ se establece mediante la presencia de ≥1 característica fenotípica o historia de FQ en un hermano o tamizaje neonatal positivo, junto con evidencia de laboratorio de anormalidad del CFTR 4.
Criterios Diagnósticos (Consenso CFF 1999)
La evidencia de anormalidad del CFTR se documenta mediante 4:
- Concentraciones elevadas de cloruro en sudor (≥60 mEq/L) - método diagnóstico estándar
- Identificación de dos mutaciones CFTR asociadas con FQ
- Demostración in vivo de anormalidades características en transporte iónico a través del epitelio nasal
Consideraciones Importantes del Test de Sudor
- Los lactantes con FQ frecuentemente tienen valores iniciales de sudor de 30-59 mEq/L, que son ambiguos 4.
- El test de sudor puede realizarse con precisión en la mayoría de lactantes a las 2-3 semanas de edad 4.
- No todos los lactantes producen cantidades suficientes de sudor para pruebas confiables 4.
Tamizaje Neonatal
- Muchos lactantes con FQ en Estados Unidos ahora son asintomáticos al diagnóstico debido al tamizaje neonatal universal 3.
- La edad mediana de diagnóstico mediante tamizaje neonatal es 0.5 meses (RIC: 0-0.9 meses), comparado con 14.5 meses (RIC: 4.2-65.0 meses) para diagnóstico clínico basado en síntomas 4.
FQ Clásica vs. Atípica
- FQ clásica: se manifiesta en la infancia temprana, asociada con enfermedad pulmonar e insuficiencia pancreática 4.
- FQ atípica o no clásica: resultados de cloruro en sudor por debajo del nivel diagnóstico, síntomas fenotípicos más leves, diagnóstico frecuentemente en adolescentes o adultos 4.
Hallazgos al Diagnóstico
El diagnóstico basado en síntomas se asocia con riesgo >2 veces mayor de complicaciones médicas antes del diagnóstico comparado con el diagnóstico por tamizaje 4.
Hallazgos Comunes
- Insuficiencia pancreática presente en >80% al diagnóstico 3.
- Síntomas respiratorios crónicos con drenaje purulento 3.
- Falla en el crecimiento con esteatorrea 3.
- Infecciones respiratorias recurrentes 3.
Diagnósticos Erróneos Frecuentes
- Alergias alimentarias, enfermedad celíaca, asma o bronquitis son diagnósticos iniciales comunes antes de establecer FQ 4.
- 86% de niños con FQ no detectados por tamizaje reciben diagnóstico incorrecto o incompleto antes del diagnóstico correcto 4.
Tratamiento
La referencia inmediata a un centro especializado de FQ es esencial para prevenir complicaciones irreversibles, con manejo que incluye terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, cuidado pulmonar agresivo y suplementación de vitaminas liposolubles 3.
Esquemas de Tratamiento
1. Manejo Nutricional
- Terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (TREP): debe iniciarse inmediatamente en lactantes con insuficiencia pancreática exocrina 3.
- Dietas altas en grasas con suplementación de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) para compensar malabsorción 4, 3.
- Las enzimas pancreáticas con cubierta entérica reducen síntomas gastrointestinales y complicaciones nutricionales 4.
2. Terapia de Aclaramiento de Vías Respiratorias
- Fisioterapia respiratoria debe continuarse e intensificarse durante infecciones respiratorias 5.
- La intensificación implica aumentar duración y frecuencia de sesiones durante infecciones agudas 5.
- Nunca debe discontinuarse la terapia de aclaramiento durante infecciones, ya que detenerla empeora los resultados 5.
3. Terapia Mucolítica
- Dornase alfa nebulizada: la Cystic Fibrosis Foundation sugiere agregarlo a terapia de mantenimiento crónica en niños con enfermedad leve, mejora función pulmonar y reduce exacerbaciones (Recomendación Grado B) 5.
- Solución salina hipertónica inhalada crónica: recomendada para niños ≥6 años para mejorar función pulmonar, calidad de vida y reducir exacerbaciones (Recomendación Grado B) 5.
4. Terapia Antibiótica
Monitoreo microbiológico regular y tratamiento antibiótico agresivo de infecciones han demostrado reducir el número de niños con infecciones crónicas por P. aeruginosa 4.
Profilaxis y Mantenimiento
- Azitromicina crónica: la Cystic Fibrosis Foundation recomienda para niños ≥6 años sin Pseudomonas aeruginosa para reducir exacerbaciones 5.
- Profilaxis antiestafilocócica: algunos centros del Reino Unido usan profilaxis continua con flucloxacilina, que redujo hospitalizaciones en el segundo año de vida 4.
Tratamiento de Exacerbaciones
- Antibióticos (orales, inhalados o intravenosos) para exacerbaciones pulmonares caracterizadas por aumento de tos y producción de esputo 4.
- La selección de antibióticos específicos depende de patógenos encontrados en cultivos de vigilancia 6.
5. Moduladores de CFTR (Terapias Dirigidas)
Cuatro terapias moleculares pequeñas que facilitan la producción y/o función de CFTR han recibido aprobación regulatoria, siendo ivacaftor y elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor los ejemplos principales 1.
- En pacientes con 1 variante F508del, la combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mejoró función pulmonar de -0.2% en grupo placebo a 13.6% (diferencia 13.8%; IC 95%, 12.1%-15.4%) 1.
- Esta combinación redujo la tasa anualizada estimada de exacerbaciones pulmonares de 0.98 a 0.37 (razón de tasas 0.37; IC 95%, 0.25-0.55) 1.
- Aproximadamente 90% de personas con FQ ≥2 años pueden beneficiarse de la combinación ivacaftor-tezacaftor-elexacaftor 1.
- 177 variantes adicionales son elegibles para tratamiento con esta combinación 1.
6. Monitoreo y Seguimiento
- Visitas clínicas ambulatorias cada 3-6 meses para monitorear estado respiratorio y detectar complicaciones tempranamente 5, 7.
- Cultivos respiratorios cada 6-12 meses para identificar nuevos patógenos, particularmente P. aeruginosa 7.
7. Prevención de Infecciones
- Todas las vacunas infantiles de rutina, incluyendo vacuna anual contra influenza, deben administrarse 7.
- Evitar contacto directo con otros pacientes con FQ para prevenir transmisión persona-a-persona de P. aeruginosa y otros patógenos 5, 7.
- La evidencia del Wisconsin RCT demostró que niños con FQ aislados de otros pacientes con FQ adquirieron P. aeruginosa a edad mediana de 5.6 años versus 1.0 años en niños no aislados 7.
Advertencias Importantes
- El cuidado pulmonar agresivo puede prevenir infección crónica por Pseudomonas aeruginosa, que conduce a daño pulmonar irreversible y afecta significativamente la supervivencia 3.
- Los niños con FQ deben ser examinados en centros especializados que ofrezcan enfoque multidisciplinario integral y puedan monitorear estrechamente el desarrollo de infecciones respiratorias 4.
- La supervivencia mediana ha mejorado de 36.3 años (IC 95%, 35.1-37.9) en 2006 a 53.1 años (IC 95%, 51.6-54.7) en 2021 1.