What is the diagnostic and management approach for a patient with a history of thyroid cancer presenting with symptoms suggestive of pheochromocytoma, such as episodic hypertension, tachycardia, sweating, or headaches?

Diagnosi Differenziale del Feocromocitoma Surrenalico

Approccio Diagnostico Biochimico Iniziale

La misurazione delle metanefrine libere plasmatiche rappresenta il test di screening di prima linea con la massima sensibilità (99%) e valore predittivo negativo, escludendo in modo affidabile il tumore quando normale 1, 2.

Test Biochimici Raccomandati

• Le metanefrine libere plasmatiche (normetanefrina e metanefrina) dovrebbero essere raccolte idealmente da un catetere venoso permanente dopo che il paziente è rimasto in posizione supina per 30 minuti, per limitare i risultati falsi positivi 1.
• Le metanefrine frazionate urinarie nelle 24 ore rappresentano un'alternativa accettabile con sensibilità dell'86-97% e specificità dell'86-95%, particolarmente utile per pazienti pediatrici o a basso rischio 1.
• Se i test plasmatici sono equivoci (elevazione inferiore a 4 volte il limite superiore), si dovrebbe eseguire una raccolta urinaria delle 24 ore per catecolamine e metanefrine frazionate 1, 3.

Interpretazione dei Risultati

• Livelli ≥4 volte il limite superiore della norma sono coerenti con feocromocitoma/paraganglioma e richiedono imaging immediato per localizzare la lesione 1.
• Livelli 2-4 volte il limite superiore richiedono ripetizione del test dopo 2 mesi e considerazione di test genetici, specialmente nei pazienti più giovani 1.
• Per livelli marginalmente elevati, ripetere il test dopo 6 mesi o considerare il test di soppressione con clonidina (specificità 100%, sensibilità 96%) 1.

Presentazione Clinica Caratteristica

Sintomi Cardinali

• La triade classica di cefalea, palpitazioni e sudorazione in un paziente iperteso ha una specificità del 93,8% e sensibilità del 90,9% per feocromocitoma, con valore di esclusione del 99,9% quando assente 1.
• Circa il 95% dei pazienti con feocromocitoma presenta ipertensione: 50% con ipertensione sostenuta e 50% con ipertensione parossistica 3, 2.
• I sintomi episodici (palpitazioni e cefalea) nonostante l'inizio del trattamento sono indicatori clinici chiave per lo screening del feocromocitoma 1.

Manifestazioni Atipiche

• Il feocromocitoma può presentarsi come attacchi di panico, cardiomiopatia, diabete, shock, insufficienza multiorgano con acidosi lattica, manifestazioni neurologiche, anomalie elettrocardiografiche transitorie 4.
• I paragangliomi testa-collo (origine parasimpatica) tipicamente non producono catecolamine e si presentano con sintomi da effetto massa come perdita dell'udito, tinnito pulsatile, tosse, raucedine, disfagia 1.

Popolazioni ad Alto Rischio che Richiedono Screening

• Tutti i pazienti con massa surrenalica incidentale devono escludere sistematicamente il feocromocitoma prima di qualsiasi biopsia o intervento 1.
• Ipertensione resistente (PA >140/90 mmHg nonostante dosi ottimali di ≥3 farmaci antipertensivi incluso un diuretico) 1.
• Pazienti con storia familiare di feocromocitoma o sindromi ereditarie (MEN2, VHL, NF1, mutazioni SDHx) 1, 3.
• Pazienti con NF1 di età superiore a 30 anni con ipertensione, particolarmente se in gravidanza o con sintomi parossistici 1, 3.
• Ipertensione ad esordio precoce (<30 anni) 1.

Localizzazione con Imaging

Imaging Anatomico

• Dopo conferma biochimica, eseguire imaging cross-sezionale di torace, addome e pelvi per rilevare metastasi 1.
• La risonanza magnetica è preferita per il sospetto feocromocitoma a causa del rischio di crisi ipertensiva con mezzo di contrasto endovenoso per TC 1.
• Per paragangliomi testa-collo, eseguire RM con sequenze angiografiche per valutare multifocalità ed estensione tumorale (sensibilità 88,7%, specificità 93,7%) 1.

Imaging Funzionale - Indicazioni

Considerare l'imaging funzionale quando sono presenti caratteristiche ad alto rischio 1:

• Dimensione tumorale ≥5 cm

• Paraganglioma extra-surrenalico

• Mutazione germinale SDHB

• Metossitirammina plasmatica >3 volte il limite superiore

• La PET con analoghi della somatostatina radiomarcati è preferita per i tumori correlati a SDHD 1.

• Per feocromocitoma accertato, la FDG-PET appare superiore alla MIBG per rilevare tumori maligni, particolarmente nei pazienti con mutazione SDHB 1.

Considerazioni Genetiche

• Circa il 30-35% dei feocromocitomi sono ereditari con trasmissione autosomica dominante 1, 2.
• Le mutazioni SDHB sono associate a rischio più elevato di comportamento aggressivo e malattia metastatica, richiedendo sorveglianza più intensiva per tutta la vita 1.
• Le mutazioni SDHD mostrano imprinting materno—solo l'eredità paterna causa malattia 1.
• I tumori extra-surrenalici e i tumori surrenalici bilaterali sono indicazioni per test genetici 1.

Test Aggiuntivi per Valutazione del Rischio

• La misurazione della metossitirammina plasmatica, quando disponibile, è raccomandata poiché livelli elevati indicano rischio più elevato di malignità 1, 2.
• Fino al 30% dei paragangliomi testa-collo producono dopamina, indicata da aumenti della metossitirammina plasmatica 1.
• La metossitirammina urinaria non è utile poiché deriva dalla decarbossilazione renale della DOPA, non dalla produzione tumorale 1.

Caveat Critici e Trappole da Evitare

• Non eseguire mai biopsia con ago sottile di un sospetto feocromocitoma prima dell'esclusione biochimica, poiché può precipitare crisi ipertensiva fatale 1.
• Non iniziare mai beta-bloccanti da soli in un paziente con sospetto feocromocitoma prima del blocco alfa, poiché può precipitare grave crisi ipertensiva per stimolazione alfa-adrenergica non contrastata 1.
• Confermare che agenti interferenti (antidepressivi triciclici, alcuni antipertensivi) siano stati evitati prima del test 1.
• Le elevazioni false positive sono solitamente <4 volte il limite superiore della norma 1.
• I farmaci antipertensivi comuni non influenzano le misurazioni delle metanefrine libere plasmatiche quando si utilizza l'analisi LC-MS/MS 1.

Gestione Preoperatoria

• Il blocco alfa-adrenergico deve essere iniziato 7-14 giorni prima dell'intervento chirurgico per prevenire crisi ipertensiva 1, 3.
• La fenossibenzamina è indicata nel trattamento del feocromocitoma per controllare episodi di ipertensione e sudorazione 5.
• Se la tachicardia è eccessiva, può essere necessario utilizzare un agente beta-bloccante in concomitanza, ma solo dopo adeguato blocco alfa 5.
• I calcio-antagonisti possono essere utilizzati come coadiuvanti per l'ipertensione refrattaria nei pazienti con feocromocitoma 3.

Trattamento Definitivo

• La resezione chirurgica completa (resezione R0) è l'unico trattamento potenzialmente curativo per il feocromocitoma 3, 2.
• L'adrenalectomia laparoscopica è l'approccio chirurgico preferito, curativo nel 90% dei casi 3.

Sorveglianza Post-Operatoria

• Ripetere il test biochimico 14 giorni dopo l'intervento per confermare la resezione completa 1, 2.
• Tutti i pazienti richiedono sorveglianza per tutta la vita a causa del rischio di recidiva del 10-15% e tasso di malignità del 10-12% 3.
• Follow-up ogni 3-4 mesi per 2-3 anni, poi ogni 6 mesi 1.
• Continuare la sorveglianza per almeno 10 anni minimo 3.
• I pazienti con mutazioni SDHB, tumori extra-surrenalici o tumori >5 cm richiedono sorveglianza più intensiva 1, 2.