Gen Mayormente Implicado en Cardiopatías Congénitas
El gen NKX2-5 es el gen más comúnmente implicado en cardiopatías congénitas, siendo el primer gen donde se identificó una variante genética única asociada con enfermedad cardíaca congénita en humanos. 1
Evidencia de NKX2-5 como Gen Principal
- NKX2-5 es el gen más frecuentemente mutado asociado con defectos cardíacos congénitos humanos, con predilección particular por anomalías de los polos cardíacos 2
- Se han identificado aproximadamente 50 mutaciones diferentes en NKX2-5 hasta la fecha, con más de 1,380 variantes genéticas únicas documentadas en la literatura 1, 3
- De estas variantes, 143 han sido vinculadas a fenotipos patogénicos en humanos 1
Mecanismo y Función del Gen
- NKX2-5 codifica un factor de transcripción con homeodominio crucial para la cardiogénesis, expresado tanto en el primer como segundo campo cardíaco 2
- Las mutaciones en NKX2-5 pueden ser tanto germinales (hereditarias) como somáticas (mosaicismo), proporcionando un mecanismo novedoso de enfermedad en cardiopatías congénitas complejas 4
- El gen regula múltiples vías del desarrollo cardíaco y afecta la identidad ventricular, la proliferación de progenitores y el establecimiento de la identidad electrofisiológica de las cámaras 2
Espectro de Cardiopatías Asociadas
Las mutaciones en NKX2-5 se han identificado en familias con:
- Defectos septales auriculares (herencia autosómica dominante) 5
- Defectos septales ventriculares 5
- Tetralogía de Fallot 5
- Defectos septales atrioventriculares 4
- Anomalías del tracto de salida e entrada cardíaca 2
Patrones de Herencia y Penetrancia
- Las mutaciones familiares de NKX2-5 muestran herencia autosómica dominante con penetrancia completa en las familias afectadas 5
- Las mutaciones comunes son raras entre familias no relacionadas, pero las mutaciones somáticas son frecuentes en tejido cardíaco enfermo 4
- Se han observado múltiples mutaciones y múltiples haplotipos, incluso en pacientes con síndrome de Down que presentan malformaciones cardíacas 4
Localización de Mutaciones Patogénicas
- El homeodominio contiene el mayor grupo de variantes patogénicas: 49 variantes genéticas en 60 residuos 1
- 23 mutaciones se localizan en la tercera α-hélice del homeodominio, donde 11 variantes missense pueden afectar la interacción proteína-ADN o el núcleo hidrofóbico 1
- Las mutaciones en la hélice 3 del homeodominio tienen patogenicidad confiable y bien establecida 1
Contexto Genético Más Amplio
- Aunque NKX2-5 es el gen más común, aproximadamente 20-30% de todos los casos de cardiopatía congénita son causados por variantes genéticas conocidas, incluyendo aneuploidías, variantes patogénicas del número de copias y trastornos de un solo gen 6
- Otros genes importantes incluyen CHD7 (síndrome CHARGE con 50% de cardiopatía congénita) 7 y ELN (estenosis aórtica supravalvular) 8
- Las variantes genéticas en vías biológicas fundamentales pueden alterar el desarrollo fetal no solo del corazón sino también del cerebro y otros órganos 6
Implicaciones Clínicas
- Se recomienda el cribado de mutaciones de NKX2-5 en pacientes con cardiopatías congénitas, especialmente en casos familiares 3
- El conocimiento de mutaciones específicas afecta tanto el asesoramiento sobre riesgo de recurrencia como el manejo clínico, ya que ciertas mutaciones pueden influir en la progresión de la enfermedad y el riesgo de arritmias 8
- Las mutaciones de NKX2-5 pueden predisponer a arritmias, afectando potencialmente la morbilidad a largo plazo 8