What are the considerations for using osimertinib (Tagrisso) with tepotinib (Tepmetko) in a patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and specific genetic mutations, such as EGFR mutations and MET exon 14 skipping mutations?

Osimertinib associato a tepotinib nel NSCLC

La combinazione di osimertinib e tepotinib è raccomandata specificamente per pazienti con NSCLC EGFR-mutato che sviluppano amplificazione MET come meccanismo di resistenza acquisita a osimertinib di prima linea, con un tasso di risposta obiettiva del 50% e un profilo di sicurezza accettabile. 1

Indicazione Clinica Specifica

La combinazione osimertinib-tepotinib non è indicata per pazienti con mutazioni co-occorrenti EGFR e MET exon 14 skipping de novo. Le linee guida NCCN 2024 specificano che:

• Tepotinib come monoterapia è approvato dalla FDA e raccomandato come terapia preferita per NSCLC metastatico con mutazione MET exon 14 skipping in pazienti wild-type per EGFR e ALK 2
• Osimertinib come monoterapia rimane la terapia standard di prima linea per NSCLC con mutazioni EGFR sensibili 2
• Le linee guida NCCN sottolineano che "switching between agents with a similar mechanism of action at the time of progression is not recommended" 2

Scenario di Resistenza Acquisita: Quando Usare la Combinazione

Criteri di Selezione del Paziente

La combinazione è supportata da evidenza di alta qualità nello studio INSIGHT 2 per pazienti che soddisfano tutti questi criteri 1:

• NSCLC avanzato/metastatico con mutazione EGFR
• Progressione durante osimertinib di prima linea
• Amplificazione MET confermata al momento della progressione mediante:
  • FISH su tessuto (gene copy number ≥5 o rapporto MET/CEP7 ≥2) oppure
  • NGS su biopsia liquida (plasma gene copy number ≥2.3)
• ECOG performance status 0-1

Efficacia Clinica Dimostrata

Nello studio INSIGHT 2 (n=98 pazienti con follow-up mediano di 12.7 mesi) 1:

• Tasso di risposta obiettiva: 50.0% (95% CI 39.7-60.3)
• Questa rappresenta un'opzione di terapia orale mirata che evita la chemioterapia
• L'analisi per sottogruppi dello studio INSIGHT originale ha mostrato risultati ancora più promettenti in pazienti con alta amplificazione MET (gene copy number ≥5): PFS mediana di 16.6 mesi vs 4.2 mesi con chemioterapia (HR 0.13) 3

Schema Posologico

• Tepotinib 500 mg (450 mg principio attivo) per via orale una volta al giorno 4, 1
• Osimertinib 80 mg per via orale una volta al giorno 4, 1
• Entrambi i farmaci vengono continuati fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile

Profilo di Sicurezza e Gestione delle Tossicità

Eventi Avversi Comuni (Grade ≥3)

Gli eventi avversi più frequenti correlati al trattamento nello studio INSIGHT 2 includono 1:

• Edema periferico: 5% dei pazienti (evento avverso più comune anche con tepotinib in monoterapia) 2
• Diminuzione dell'appetito: 4%
• Prolungamento del QT all'ECG: 5%
• Polmonite: 3%

Eventi Avversi Gravi

• Eventi avversi gravi correlati al trattamento: 13% dei pazienti 1
• Morti potenzialmente correlate al trattamento: 3% (polmonite in 2 pazienti, riduzione delle piastrine, insufficienza respiratoria, dispnea) 1
• L'11% dei pazienti nello studio VISION con tepotinib in monoterapia ha dovuto interrompere permanentemente per edema periferico, versamento pleurico o dispnea 2

Monitoraggio Raccomandato

• ECG basale e periodico per monitorare il prolungamento del QT 1
• Valutazione clinica regolare per edema periferico (può richiedere diuretici o riduzione della dose)
• Monitoraggio respiratorio attento per segni precoci di polmonite (tosse, dispnea, febbre)
• Imaging toracico se si sospetta polmonite da farmaci

Considerazioni Pratiche Critiche

Necessità di Re-Biopsia

• La re-biopsia tissutale o la biopsia liquida al momento della progressione è essenziale per identificare l'amplificazione MET come meccanismo di resistenza 5, 1
• Un caso clinico ha documentato che MET exon 14 skipping può emergere come resistenza acquisita a osimertinib (non presente alla diagnosi iniziale), rispondendo successivamente a tepotinib 5
• Il testing molecolare completo dovrebbe includere FISH su tessuto o NGS su plasma per quantificare accuratamente l'amplificazione MET 1

Alternative Terapeutiche

Se l'amplificazione MET non è presente alla progressione su osimertinib:

• Considerare osimertinib più chemioterapia (studio FLAURA2 ha mostrato beneficio in PFS) 6
• Valutare altri meccanismi di resistenza (C797S, trasformazione istologica, altre alterazioni oncogeniche)
• Chemioterapia standard con o senza immunoterapia secondo le linee guida NCCN 2

Caveat Importante

• Non esistono dati per l'uso di questa combinazione come terapia di prima linea in pazienti con mutazioni EGFR e amplificazione MET co-occorrenti de novo
• Lo studio INSIGHT ha valutato tepotinib più gefitinib (non osimertinib) in pazienti con sovraespressione MET o amplificazione MET dopo resistenza a EGFR-TKI, ma con risultati meno convincenti nella popolazione generale 3
• L'evidenza più forte supporta l'uso sequenziale: osimertinib di prima linea → identificazione di amplificazione MET alla progressione → combinazione osimertinib-tepotinib 1

Contesto delle Mutazioni MET Exon 14 Skipping

Per chiarezza, se il paziente ha MET exon 14 skipping come alterazione driver primaria (non come resistenza acquisita):

• Tepotinib o capmatinib in monoterapia sono le terapie preferite di prima linea 2
• Questi pazienti devono essere wild-type per EGFR e ALK 2
• Tasso di risposta con tepotinib in monoterapia: 57.3% in pazienti treatment-naïve, con durata mediana di risposta di 46.6 mesi 2
• Non aggiungere osimertinib in assenza di mutazione EGFR