Síndrome Antifosfolípido: Abordaje Integral
Epidemiología
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune sistémica rara que puede presentarse como primaria (aislada) o secundaria, más frecuentemente asociada con lupus eritematoso sistémico (LES). 1
- La prevalencia exacta es difícil de determinar debido a la heterogeneidad clínica y los criterios diagnósticos variables 2
- El SAF secundario complica aproximadamente 30-40% de los casos de LES 3
- Las mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los hombres, especialmente en edad reproductiva 4
Factores de Riesgo
Los factores de riesgo principales incluyen el perfil de anticuerpos antifosfolípidos, la presencia de LES, y factores cardiovasculares tradicionales. 5
Factores de Alto Riesgo:
- Perfil de anticuerpos de alto riesgo: anticoagulante lúpico (LA), múltiples anticuerpos antifosfolípidos (aPL), títulos moderados a altos (>percentil 99) 5, 6
- Triple positividad (LA + anticardiolipina + anti-β2 glicoproteína I) confiere el mayor riesgo de trombosis y complicaciones obstétricas 5, 7, 6
- Historia previa de trombosis vascular 5
- Presencia de LES u otra enfermedad autoinmune sistémica 5, 3
- Historia de complicaciones obstétricas previas 5
- Hipertensión arterial 5
Factores Adicionales:
- Edad avanzada materna 5
- Factores de riesgo cardiovascular tradicionales (tabaquismo, dislipidemia, diabetes) 8
- Inmovilización prolongada, cirugía, puerperio 3
Etiopatogenia
La patogénesis del SAF involucra interacciones complejas entre anticuerpos antifosfolípidos, proteínas de unión a fosfolípidos, y la cascada de coagulación. 1
Mecanismos Fisiopatológicos:
- Inhibición de la formación de prostaciclina 9
- Inhibición de la activación de proteína C 9
- Efectos sobre plaquetas y activación endotelial 9
- Limitación de la producción de factor relajante derivado del endotelio 9
- Inhibición de la fibrinólisis 9
- Estado protrombótico mediado por autoanticuerpos contra fosfolípidos y proteínas de unión a fosfolípidos 4, 1
Importante: Los mecanismos no son mutuamente excluyentes y pueden coexistir en el mismo paciente 4
Cuadro Clínico
El SAF se caracteriza por manifestaciones trombóticas (venosas y/o arteriales) y morbilidad obstétrica, pero el espectro clínico es mucho más amplio. 9, 1
Manifestaciones Cardinales:
Trombosis:
- Trombosis venosa: tromboembolismo venoso (TEV) es la presentación más común 8
- Trombosis arterial: accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio 3, 8
- Puede afectar cualquier vaso de cualquier calibre 1
Morbilidad Obstétrica:
- Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación 6
- Una o más muertes fetales inexplicadas a las 10 semanas o después, con morfología fetal normal 6
- Uno o más nacimientos prematuros antes de las 34 semanas debido a preeclampsia severa, eclampsia, o insuficiencia placentaria 6
- Pérdidas gestacionales recurrentes 9
Manifestaciones No Criterio (Asociadas):
- Hematológicas: trombocitopenia (común en SAF-LES) 5, 9
- Cutáneas: livedo reticularis 9, 3
- Cardíacas: valvulopatías 9
- Neurológicas: corea (asociada con aPL), convulsiones, estado confusional agudo, manifestaciones psiquiátricas 5, 9
- Renales: trombosis glomerular (más frecuente en SAF-LES) 3
SAF Catastrófico (CAPS):
Estudio Diagnóstico
Laboratorio
El diagnóstico de SAF requiere la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípidos confirmados en dos ocasiones separadas por al menos 12 semanas. 7, 6, 9
Pruebas Obligatorias (Tres Pruebas en Paralelo):
Anticoagulante lúpico (LA):
- Debe realizarse usando DOS ensayos en paralelo: tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) Y tiempo de tromboplastina parcial activada sensible a LA (APTT) 7
- Omitir cualquiera de estos aumenta el riesgo de no diagnosticar hasta 55% de pacientes triple positivos 7
- Trampa crítica: NO realizar durante anticoagulación (causa resultados falsos positivos o negativos) 7
- Requiere enfoque de 3 pasos: tamizaje, mezcla, y confirmación 7
Anticuerpos anticardiolipina (aCL) IgG/IgM:
Anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (aβ2GPI) IgG/IgM:
Estratificación de Riesgo por Perfil de Anticuerpos:
- Alto riesgo: Triple positividad (LA + aCL + aβ2GPI del mismo isotipo) 5, 7, 6
- Riesgo moderado: Doble positividad (aCL y aβ2GPI del mismo isotipo) o LA solo 7
- Riesgo bajo: Positividad única de aCL o aβ2GPI a títulos bajos-medios 9
Otras Pruebas de Laboratorio:
- Biometría hemática completa: evaluar trombocitopenia, anemia hemolítica autoinmune 5
- Función renal: creatinina sérica, tasa de filtración glomerular, análisis de orina, relación proteína/creatinina urinaria 5
- Marcadores serológicos de LES: anti-ADN, C3, C4 (si se sospecha LES asociado) 5
Imágenes
Las imágenes deben dirigirse según la manifestación clínica específica y para excluir causas alternativas. 5
Neurológicas:
- Resonancia magnética (RM) cerebral:
- SPECT cerebral: sensible (93%) para estado confusional agudo, útil para monitorear respuesta al tratamiento 5
- Electroencefalograma (EEG): anormalidades en 60-70% de pacientes con LES y convulsiones, patrones epileptiformes típicos en 24-50% 5
Obstétricas:
- Ultrasonografía Doppler fetal: monitoreo de insuficiencia placentaria 5
- Biometría fetal: especialmente en tercer trimestre para detectar restricción del crecimiento intrauterino 5
Cardiovasculares:
- Ecocardiograma: evaluar valvulopatías 9
Trombosis:
- Ultrasonido Doppler venoso: para trombosis venosa profunda
- Angiografía por TC o RM: según localización de trombosis sospechada
Pruebas Funcionales
- Examen de líquido cefalorraquídeo (LCR): útil solo para excluir infección en manifestaciones neuropsiquiátricas 5
- Monitoreo de presión arterial: esencial en embarazo y preconceptual 5
Diagnóstico Diferencial
El diagnóstico diferencial es amplio debido a las manifestaciones proteicas del SAF. 5, 2
Considerar y Excluir:
- Infecciones: especialmente en manifestaciones neuropsiquiátricas 5
- Malignidad: en estado confusional agudo, trombosis 5
- Trastornos metabólicos: en estado confusional agudo 5
- Otras trombofilias hereditarias: deficiencia de proteína C/S, factor V Leiden, mutación de protrombina
- Enfermedad psiquiátrica inducida por corticosteroides: ocurre en 10% de pacientes tratados con prednisona ≥1 mg/kg, se manifiesta principalmente como trastorno del ánimo (93%) más que psicosis 5
- Causas anatómicas/hormonales/cromosómicas: en abortos recurrentes 6
- Factores de riesgo ateroscleróticos: en enfermedad cerebrovascular 5
Abordaje Multidisciplinario:
La atribución de manifestaciones neuropsiquiátricas a LES/SAF requiere un enfoque multidisciplinario integral para descartar imitadores, considerando factores de riesgo ('favorables') y factores confusores que favorecen diagnósticos alternativos. 5
- Factores favorables: tipo y momento de manifestación, presencia de actividad generalizada no neurológica, neuroimagen anormal, análisis de LCR anormal, aPL positivos 5
- Uso de modelos de atribución validados puede ayudar en el proceso diagnóstico 5
Criterios Diagnósticos
El SAF definitivo requiere AL MENOS un criterio clínico Y AL MENOS un criterio de laboratorio, con pruebas de laboratorio positivas confirmadas en dos ocasiones separadas por al menos 12 semanas. 6
Criterios Clínicos:
1. Trombosis Vascular:
- Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa, o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano 6
- Confirmado por criterios objetivos validados 6
2. Morbilidad Obstétrica:
- a) Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación, con exclusión de anormalidades anatómicas/hormonales maternas y causas cromosómicas paternas/maternas 6
- b) Una o más muertes fetales inexplicadas a las 10 semanas o después, con morfología fetal normal documentada por ultrasonido o examen directo 6
- c) Uno o más nacimientos prematuros antes de las 34 semanas debido a eclampsia, preeclampsia severa, o características reconocidas de insuficiencia placentaria 6
Criterios de Laboratorio:
Deben estar presentes en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de separación:
- Anticoagulante lúpico (LA): detectado en plasma usando ensayos de coagulación dependientes de fosfolípidos 6
- Anticuerpos anticardiolipina (aCL) IgG/IgM: título moderado a alto (>40 unidades o >percentil 99) 6
- Anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (aβ2GPI) IgG/IgM: título moderado a alto (>40 unidades o >percentil 99) 6
Cuándo Realizar Pruebas:
Las pruebas de aPL deben realizarse en: 6
- Pacientes con LES o enfermedad similar a LES 6
- Pacientes con historias sugestivas: trombosis inexplicada, pérdida gestacional recurrente, trombocitopenia 6
- Pacientes con hallazgos físicos sugestivos: livedo reticularis, anormalidades valvulares cardíacas 6
Limitaciones de los Criterios:
- Los criterios ACR/EULAR 2023 están diseñados para investigación y son más estrictos que los criterios diagnósticos clínicos 7
- El diagnóstico clínico debe ser más amplio, buscando diagnosticar cada paciente con SAF para optimizar el manejo 7
- El uso inapropiado de criterios de clasificación puede llevar a diagnóstico erróneo o subdiagnóstico 7
Manejo
Asesoramiento Preconceptual y Estratificación de Riesgo
El asesoramiento preconceptual y la estratificación de riesgo son fundamentales en mujeres con SAF que desean embarazo. 5
Factores de Riesgo Mayores en Mujeres con LES:
- LES activo/en brote, especialmente nefritis activa 5
- Historia de nefritis lúpica 5
- Presencia de aPL/SAF 5
Medidas Esenciales:
- Monitoreo de presión arterial 5
- Uso de medicamentos seguros para controlar actividad de enfermedad (énfasis en hidroxicloroquina) 5
- Limitar exposición a glucocorticoides 5
En Mujeres con SAF:
- Perfil de aPL de alto riesgo (LA, múltiples aPL, títulos moderados a altos) 5
- LES coexistente 5
- Historia de SAF vascular/trombótico 5
- Historia de complicaciones obstétricas adversas previas 5
Anticoncepción
Las mujeres con SAF deben recibir asesoramiento sobre medidas anticonceptivas efectivas basadas en su actividad de enfermedad y riesgo trombótico. 5
- Dispositivo intrauterino (DIU): puede ofrecerse a todas las pacientes con LES y/o SAF sin contraindicación ginecológica 5
- Anticonceptivos hormonales combinados: pueden considerarse en pacientes con LES estable/inactivo y aPL negativos 5
- Anticoncepción hormonal (solo progesterona): debe sopesarse cuidadosamente contra el riesgo de trombosis en mujeres con aPL positivos con o sin SAF definitivo 5
Preservación de Fertilidad
Los análogos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-a) deben considerarse para todas las mujeres menstruantes con LES que recibirán agentes alquilantes. 5
- Los agentes alquilantes como ciclofosfamida pueden causar irregularidades menstruales y falla ovárica prematura (dependiente de edad y dosis) 5
- GnRH-a tienen perfil de seguridad y eficacia bueno (RR 0.12) 5
- Deben administrarse 22 días antes de iniciar ciclofosfamida o concomitantemente 5
Técnicas de Reproducción Asistida
Las técnicas de reproducción asistida pueden usarse de manera segura en pacientes con enfermedad estable/inactiva. 5, 9
- Pacientes con aPL positivos/SAF: deben recibir anticoagulación (a la dosis recomendada durante embarazo) y/o aspirina en dosis bajas 5
- Protocolo de antitrombóticos durante estimulación ovárica:
- Aspirina en dosis bajas: suspender 3 días antes de recuperación de óvulos, reanudar al día siguiente 5
- Heparina de bajo peso molecular (HBPM): suspender al menos 12 horas antes del procedimiento, reanudar el mismo día si no hay sangrado 5
- HBPM profiláctica debe iniciarse al comienzo de la estimulación ovárica 9
Tratamiento
Profilaxis Primaria (Pacientes Asintomáticos con aPL Positivos)
Para pacientes asintomáticos con anticuerpos antifosfolípidos positivos, la aspirina en dosis bajas (75-100 mg diarios) está recomendada para prevención primaria, especialmente en aquellos con perfiles de anticuerpos de alto riesgo. 9
- Reducción de factores de riesgo vascular adicionales es fundamental 4, 3
- Hidroxicloroquina debe considerarse en pacientes con LES asociado 3
- En situaciones de alto riesgo (cirugía, inmovilización prolongada, puerperio), la profilaxis debe potenciarse con HBPM 3
SAF Trombótico (Profilaxis Secundaria)
Trombosis Venosa:
Para trombosis venosa, se recomienda fuertemente anticoagulación a largo plazo con antagonistas de vitamina K (warfarina) con INR objetivo de 2.0-3.0. 5, 9, 8
- La warfarina sigue siendo el estándar de oro para SAF trombótico 9
- Anticoagulación de por vida es generalmente necesaria debido al alto riesgo de recurrencia 4, 8
Trombosis Arterial:
Para trombosis arterial, puede considerarse anticoagulación de mayor intensidad (INR 3.0-4.0). 9
- Algunos expertos recomiendan terapia combinada con warfarina y aspirina en dosis bajas 8
- La enfermedad cerebrovascular en pacientes con LES debe manejarse como en la población general en fase aguda; además de controlar actividad lúpica extra-SNC, puede considerarse terapia inmunosupresora en ausencia de aPL y otros factores de riesgo ateroscleróticos o en eventos cerebrovasculares recurrentes 5
Anticoagulantes Orales Directos (DOACs):
Los DOACs deben EVITARSE en pacientes con SAF triple positivo debido al aumento del riesgo de trombosis arterial, especialmente ACV. 9, 8
- Si un paciente triple positivo ya está en DOAC, se recomienda transición a warfarina 9
- Los DOACs podrían considerarse en ciertas situaciones de bajo riesgo (positividad única, sin trombosis arterial previa) 8
Terapias Adyuvantes:
- Hidroxicloroquina: debe considerarse como terapia adyuvante para SAF refractario 9, 3
- Estatinas: pueden tener un papel en el manejo del SAF debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras 9, 8
- Para pacientes que fallan terapia estándar, considerar aumentar el rango objetivo de INR 9
SAF Obstétrico
Para pacientes que cumplen criterios de SAF obstétrico, se recomienda fuertemente terapia combinada con aspirina en dosis bajas (81-100 mg diarios) y heparina en dosis profiláctica (usualmente HBPM) durante todo el embarazo. 5, 9
- El tratamiento debe iniciarse temprano en el embarazo (antes de las 16 semanas) y continuar hasta el parto 5
- La aspirina en dosis bajas no se considera que complique la anestesia o el parto, pero la decisión sobre descontinuación antes del parto debe tomarla el obstetra-ginecólogo y anestesiólogo 5
SAF Trombótico en Embarazo:
En mujeres embarazadas con SAF trombótico, se recomienda tratar con aspirina en dosis bajas y heparina en dosis terapéutica (usualmente HBPM) durante todo el embarazo y posparto. 5, 9
Adición de Hidroxicloroquina:
Se recomienda condicionalmente la adición de hidroxicloroquina a la terapia estándar para pacientes con SAF primario, ya que estudios recientes sugieren que puede disminuir complicaciones. 5, 9
Mujeres con aPL Positivos sin Criterios de SAF:
En mujeres embarazadas con aPL positivos que no cumplen criterios de SAF obstétrico o trombótico, se recomienda condicionalmente tratar con aspirina profiláctica (81-100 mg diarios) durante el embarazo como profilaxis de preeclampsia. 5
- Debe iniciarse temprano (antes de las 16 semanas) y continuar hasta el parto 5
- Se recomienda condicionalmente CONTRA el uso de combinación de heparina en dosis profiláctica y aspirina en dosis bajas para pacientes con aPL positivos que no cumplen criterios de SAF obstétrico 5
- Sin embargo, el beneficio en circunstancias individuales de alto riesgo (aPL triple positivo, LA fuertemente positivo, edad materna avanzada, embarazo por FIV) puede superar los riesgos 5, 9
Monitoreo Durante el Embarazo:
Se recomienda fuertemente como buena práctica monitorear la actividad de enfermedad del LES con historia clínica, examen, y pruebas de laboratorio al menos una vez por trimestre. 5
- Anormalidades en biometría hemática completa, análisis de orina, relación proteína/creatinina urinaria, o niveles de anti-ADN, C3, o C4 pueden indicar posible brote de LES y/o preeclampsia 5
- Monitoreo fetal incluye ultrasonografía Doppler y biometría fetal, particularmente en tercer trimestre, para detectar insuficiencia placentaria y fetos pequeños para edad gestacional 5
SAF Catastrófico (CAPS)
El tratamiento agresivo con combinación de anticoagulación, glucocorticoides, y plasmaféresis está recomendado para CAPS. 9
- Si CAPS ocurre en contexto de brote de LES, agregar ciclofosfamida intravenosa (500-1000 mg/m² mensual, sincronizado con plasmaféresis cuando sea posible) 9
- Rituximab ha sido usado en casos refractarios 5
Manifestaciones Neuropsiquiátricas
El tratamiento del LES neuropsiquiátrico (NPSLE) depende de si el mecanismo fisiopatológico subyacente se presume inflamatorio o embólico/trombótico/isquémico. 5
Mecanismo Inflamatorio:
- Glucocorticoides y/o agentes inmunosupresores deben considerarse 5
- Para convulsiones refractarias en contexto de actividad lúpica generalizada, la combinación de metilprednisolona en pulsos intravenosos y ciclofosfamida intravenosa ha mostrado efectividad 5
- Para estado confusional agudo, la combinación de glucocorticoides con agentes inmunosupresores es efectiva en la mayoría de pacientes (tasas de respuesta hasta 70%) 5
- Terapia de intercambio plasmático (sincronizada con ciclofosfamida intravenosa) y rituximab han sido usados en casos refractarios 5
Mecanismo Trombótico/Embólico:
- Tratamiento anticoagulante/antitrombótico se favorece cuando los anticuerpos aPL están presentes 5
- Para corea asociada con anticuerpos antifosfolípidos, terapia antiplaquetaria y/o anticoagulación se administra, especialmente cuando otras manifestaciones relacionadas con antifosfolípidos/SAF están presentes 5
Consideraciones Especiales:
- La distinción entre los dos procesos fisiopatológicos puede no ser fácil en la práctica clínica, o los dos procesos pueden coexistir en el mismo paciente 5
- Puede considerarse combinación de terapia inmunosupresora y anticoagulante/antitrombótica en estos pacientes 5
Manifestaciones Hematológicas
Trombocitopenia:
El tratamiento de primera línea de trombocitopenia lúpica significativa (recuento plaquetario <30,000/mm³) consiste en dosis moderadas/altas de glucocorticoides en combinación con agente inmunosupresor (azatioprina, micofenolato de mofetilo, o ciclosporina). 5
- Se recomienda terapia inicial con pulsos de metilprednisolona intravenosa (1-3 días) 5
- Inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede considerarse en fase aguda, en casos de respuesta inadecuada a glucocorticoides altos o para evitar complicaciones infecciosas relacionadas con glucocorticoides 5
- En pacientes sin respuesta a glucocorticoides o con recaídas, debe considerarse rituximab 5
- Ciclofosfamida también puede considerarse en tales casos 5
- Agonistas de trombopoyetina o esplenectomía deben reservarse como últimas opciones 5
Pronóstico
El pronóstico del SAF depende del perfil de anticuerpos, la presencia de LES asociado, y el manejo apropiado. 3
Factores que Afectan el Pronóstico:
Perfil de Anticuerpos:
- Triple positividad: confiere el mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes y complicaciones obstétricas 5, 7, 6
- Anticoagulante lúpico: especialmente importante; en el estudio PROMISSE, el LA confirió un riesgo relativo de 12.15 para resultado adverso del embarazo 5
Presencia de LES:
- El pronóstico de pacientes con LES y SAF/aPL es aún peor que el de pacientes con LES con aPL negativos 3
- Pacientes con SAF secundario a LES más frecuentemente presentan perfil clínico con artralgias, artritis, anemia hemolítica autoinmune, livedo reticularis, epilepsia, trombosis glomerular, e infarto de miocardio 3
Manejo Apropiado:
- El reconocimiento temprano y el tratamiento preventivo óptimo son críticos para mejorar el resultado 3
- La anticoagulación a largo plazo con warfarina (INR 2.0-3.0) reduce significativamente el riesgo de trombosis recurrente 8
- En embarazo, la terapia combinada con aspirina y heparina mejora significativamente los resultados obstétricos 5, 9
Complicaciones y Morbimortalidad:
Trombosis Recurrente:
- Alto riesgo sin anticoagulación adecuada 4, 8
- Pacientes con triple positividad tienen el mayor riesgo 7, 6
Complicaciones Obstétricas:
- Sin tratamiento, alto riesgo de pérdida gestacional recurrente 4
- Con tratamiento apropiado, la mayoría de mujeres pueden tener embarazos exitosos 5
SAF Catastrófico:
- Mortalidad significativa si no se trata agresivamente 9
- Requiere reconocimiento temprano y tratamiento multidisciplinario 9
Monitoreo a Largo Plazo:
- Para pacientes con SAF confirmado, se recomienda repetir pruebas anuales de LA, aCL, y aβ2GPI para evaluar fluctuación de títulos y cambios en el perfil de anticuerpos con el tiempo 7
- Monitoreo regular de anticoagulación es esencial 9
- Pacientes con perfiles de alto riesgo (triple positivo o doble positivo con LA) requieren anticoagulación más intensiva y monitoreo más cercano 9