What are the risks of QT interval prolongation associated with Ziprasidone (Ziprasidon) and Melperon in patients with known risk factors for QT prolongation?

QT-Zeit-Verlängerung bei Ziprasidon und Melperon

Direkter Vergleich und Empfehlung

Ziprasidon verursacht eine deutlich stärkere QT-Zeit-Verlängerung (5-22 ms) als die meisten anderen Antipsychotika und sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Verlängerung vermieden werden. 1 Melperon wird in den aktuellen internationalen Leitlinien nicht spezifisch erwähnt, was auf eine begrenzte Evidenzbasis hinweist.

Ziprasidon: Spezifische Risiken

QT-Verlängerung und klinische Bedeutung

• Ziprasidon verursacht eine mittlere QTc-Verlängerung von 5-22 ms, was deutlich höher ist als bei Aripiprazol (0 ms), Olanzapin (2 ms), Risperidon (0-5 ms) und Quetiapin (6 ms) 1
• Bei akuter Überdosierung wird kontinuierliches Herzmonitoring für Dosen über 3 g empfohlen 2
• Ziprasidon blockiert den verzögerten Kalium-Gleichrichterkanal in Herzzellen, was das arrhythmogene Potenzial erhöht 3
• Die European Heart Journal Leitlinien listen Ziprasidon nicht unter den häufigen Auslösern von Torsades de Pointes, was darauf hindeutet, dass trotz QT-Verlängerung das absolute Risiko für lebensbedrohliche Arrhythmien gering bleibt 4

Hochrisikosituationen für Ziprasidon

Die folgenden Faktoren erhöhen das Risiko für QT-Verlängerung und Torsades de Pointes exponentiell 4, 1:

• Weibliches Geschlecht - Frauen haben ein signifikant höheres Risiko für medikamenteninduzierte Torsades de Pointes 4, 1
• Alter >65 Jahre - ältere Patienten sind besonders vulnerabel 1
• Baseline QTc >500 ms - absolutes Ausschlusskriterium für Ziprasidon 4, 1
• Elektrolytstörungen - insbesondere Hypokaliämie (<4,5 mEq/L) und Hypomagnesiämie 4, 1
• Bradykardie - erhöht das Risiko für frühe Nachdepolarisationen 4
• Herzinsuffizienz oder strukturelle Herzerkrankung 4
• Kongenitales Long-QT-Syndrom - absolute Kontraindikation 4, 1
• Gleichzeitige Anwendung anderer QT-verlängernder Medikamente - schafft additives bis exponentielles Risiko 4, 1

Kritische Arzneimittelinteraktionen

• Die Kombination von Ziprasidon mit Quetiapin ist kontraindiziert, da beide über CYP3A4 metabolisiert werden und ein Fall einer QTc-Verlängerung von 417 ms auf 482 ms dokumentiert wurde 5
• Vorsicht ist geboten bei allen CYP3A4-Substraten oder -Inhibitoren 5
• Die gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Antipsychotika sollte vermieden werden 3

Melperon: Fehlende Evidenz

Melperon wird in keiner der hochrangigen internationalen Leitlinien (ACC/AHA/ESC 2006, ACC/AHA/HRS 2017, ESC 2016) spezifisch erwähnt 4. Dies deutet darauf hin, dass entweder:

• Die Evidenz für QT-Verlängerung begrenzt ist
• Das Medikament außerhalb bestimmter Regionen wenig verwendet wird
• Das Risikoprofil als weniger bedeutsam eingestuft wird

Monitoring-Protokoll bei Ziprasidon

Vor Therapiebeginn (obligatorisch)

• Baseline-EKG zur Dokumentation des aktuellen QTc-Intervalls 4, 1
• Elektrolytbestimmung mit Korrektur von Kalium >4,5 mEq/L und Normalisierung von Magnesium 4, 1
• Medikamentenanamnese zur Identifikation anderer QT-verlängernder Substanzen 4, 1
• Familienanamnese bezüglich plötzlichem Herztod und Long-QT-Syndrom 4

Während der Therapie

• EKG-Kontrolle 7-15 Tage nach Therapiebeginn oder Dosisänderung 4
• Monatliche EKG-Kontrollen während der ersten 3 Monate 4
• Periodische Kontrollen danach, abhängig von Patientenrisikofaktoren 4
• Elektrolytmonitoring insbesondere bei Diarrhö oder Erbrechen 4

Handlungsschwellen

• QTc >500 ms oder Anstieg >60 ms vom Baseline: Sofortiges Absetzen von Ziprasidon 4, 1
• QTc 450-500 ms: Engmaschigeres Monitoring, Korrektur von Risikofaktoren, Erwägung eines Wechsels 4, 1

Sicherere Alternativen

Bei Patienten mit QT-Risikofaktoren sollte Aripiprazol bevorzugt werden (0 ms QTc-Verlängerung). 1, 6 Weitere Optionen in aufsteigender Reihenfolge des QT-Risikos:

1. Aripiprazol - 0 ms, keine messbare QTc-Verlängerung 1, 6
2. Brexpiprazol - keine klinisch signifikante QTc-Verlängerung 1, 6
3. Olanzapin - 2 ms mittlere QTc-Verlängerung 1, 6
4. Risperidon - 0-5 ms mittlere QTc-Verlängerung 1, 6
5. Quetiapin - 6 ms mittlere QTc-Verlängerung 1, 6

Management von Torsades de Pointes

Falls Torsades de Pointes auftritt 4:

1. Sofortiges Absetzen von Ziprasidon 4
2. Intravenöses Magnesium 2 g, auch bei normalem Serum-Magnesium 4
3. Kaliumsubstitution auf >4,5 mEq/L 4
4. Temporäre Schrittmachertherapie bei rezidivierenden Episoden nach Elektrolytkorrektur 4
5. Isoproterenol falls Schrittmacher nicht sofort verfügbar 4

Häufige Fallstricke

• Unterschätzung des Risikos bei Kombinationstherapie: Die gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente erhöht das Risiko exponentiell, nicht nur additiv 4, 1
• Vernachlässigung der Applikationsroute: Bei Haloperidol ist die intravenöse Gabe mit deutlich höherem QT-Risiko verbunden als oral oder intramuskulär - dieser Grundsatz könnte auch für andere Antipsychotika gelten 1
• Fehlende Elektrolytkorrektur vor Therapiebeginn: Hypokaliämie und Hypomagnesiämie verstärken die QT-Verlängerung dramatisch 4
• Monitoring allein macht Ziprasidon nicht sicher: Bei Hochrisikopatienten ist Vermeidung der einzig wirklich sichere Ansatz 1