Estratificação de Risco Pós-Cirúrgica em Carcinoma de Células Renais Metastático com Recorrência Durante Pembrolizumab
Para um paciente com carcinoma de células renais metastático que apresentou recorrência durante pembrolizumab adjuvante e foi submetido a intervenção cirúrgica recente, a estratificação de risco deve utilizar os critérios IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) e considerar o momento da recorrência em relação à última dose de imunoterapia, pois estes fatores determinam diretamente a escolha terapêutica subsequente e o prognóstico.
Estratificação de Risco Imediata Pós-Cirúrgica
Critérios IMDC para Doença Metastática
A estratificação de risco deve incluir os seguintes fatores prognósticos 1:
- Hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade
- Cálcio corrigido acima do limite superior da normalidade
- Contagem de neutrófilos acima do limite superior da normalidade
- Contagem de plaquetas acima do limite superior da normalidade
- Karnofsky Performance Status <80%
- Tempo desde o diagnóstico até o tratamento sistêmico <1 ano
Classificação de risco IMDC:
- Risco favorável: 0 fatores
- Risco intermediário: 1-2 fatores
- Risco desfavorável: 3-6 fatores 1
Fatores Adicionais Críticos Neste Contexto Específico
Momento da recorrência em relação ao pembrolizumab adjuvante 2, 3:
- Recorrência durante ou ≤3 meses após a última dose: indica resistência adquirida aos inibidores de checkpoint imunológico, com pior prognóstico
- Recorrência >3 meses após a última dose: pode indicar sensibilidade residual à imunoterapia
Padrão de metástases 3:
- Metástases ósseas: significativamente mais frequentes em recorrências precoces (<3 meses: 20% vs >3 meses: 2%; p=0,008)
- Número e localização das metástases: incorporar no escore de risco
Marcadores inflamatórios 1:
- Razão monócito/linfócito (MLR): MLR <0,93 associado a melhor prognóstico
- Índice de massa corporal (IMC): IMC ≥24 associado a melhor prognóstico
Algoritmo de Decisão Terapêutica Baseado na Estratificação
Passo 1: Determinar o Momento da Recorrência
Se recorrência ocorreu durante ou ≤3 meses após pembrolizumab adjuvante 2:
- NÃO utilizar inibidores de checkpoint imunológico (recomendação fraca da European Association of Urology)
- NÃO utilizar combinações ICI-ICI (nivolumab + ipilimumab)
- NÃO utilizar combinações ICI + inibidor de VEGF (pembrolizumab + axitinib ou lenvatinib + pembrolizumab)
- Justificativa: estudos TiNivo e CONTACT-03 demonstraram ausência de benefício com rechallenge de ICI após progressão em ICI no cenário metastático 2
Se recorrência ocorreu >3 meses após pembrolizumab adjuvante 3:
- Considerar terapias baseadas em ICI com cautela, especialmente em pacientes com risco favorável IMDC
Passo 2: Selecionar Terapia Sistêmica de Primeira Linha
Para pacientes com recorrência precoce (≤3 meses) 2, 3:
Opção preferencial:
- Terapia anti-VEGF isolada: cabozantinib, axitinib ou pazopanib 2
- Justificativa: evita resistência cruzada com ICI e demonstra eficácia em pacientes previamente expostos a imunoterapia
Para pacientes com recorrência tardia (>3 meses) e risco favorável IMDC 3:
- Terapia anti-VEGF isolada: pode derivar mais benefício que terapias baseadas em ICI
- Sobrevida livre de progressão em 18 meses: 45% (IC 95%: 34-60)
- Sobrevida global em 18 meses: 85% (IC 95%: 75-95)
Para pacientes com recorrência tardia (>3 meses) e risco intermediário/desfavorável IMDC 3:
- Considerar combinações ICI + anti-VEGF: pembrolizumab + axitinib ou lenvatinib + pembrolizumab
- Alternativa: nivolumab + ipilimumab (especialmente se risco desfavorável)
Passo 3: Considerar Ensaios Clínicos
Para pacientes além da segunda linha de terapia 4:
- Primeira escolha: inscrição em ensaio clínico (recomendação ESMO)
- Alternativas: belzutifan (aprovado FDA para pacientes pré-tratados com PD-1 e terapia anti-VEGFR), everolimus, sorafenib
Considerações Críticas de Manejo
Metástases Ósseas
Se metástases ósseas presentes 4:
- Iniciar bisfosfonatos: ácido zoledrônico para reduzir eventos relacionados ao esqueleto (evidência nível II, A)
Metástases Cerebrais
Se suspeita de metástases cerebrais 4:
- Radiocirurgia estereotáxica (SRS): tratamento local urgente
- Corticosteroides: iniciar imediatamente para alívio temporário de sintomas cerebrais
Monitoramento de Toxicidade
Eventos adversos relacionados ao tratamento 5:
- Fadiga, diarreia, hipertensão, rash: eventos mais comuns
- Toxicidade grau 3-4: ocorre em 40-63% dependendo do regime
- Descontinuação por toxicidade: 10-30% dependendo do regime
- Monitoramento cardiológico: essencial se história de toxicidade cardiológica prévia 4
Armadilhas Comuns a Evitar
Não utilizar pembrolizumab novamente após recorrência durante terapia adjuvante 2:
- Rechallenge com o mesmo agente não é recomendado
- Mecanismos de escape imunológico estão ativos, tornando improvável que outro ICI seja eficaz
Não assumir que todos os pacientes com critérios KEYNOTE-564 necessitam pembrolizumab adjuvante 6:
- Pacientes cuja probabilidade de mortalidade por outras causas supera o risco de recorrência do CCR podem não se beneficiar
- Em coorte multicêntrica, 81%, 66%, 43% e 29% dos pacientes não seriam elegíveis para pembrolizumab adjuvante em seguimento de ≤2, ≤5, ≤10 e ≤20 anos, respectivamente
Não ignorar o padrão de metástases 3:
- Metástases ósseas em recorrências precoces indicam doença mais agressiva
- Número e localização das metástases devem ser incorporados na avaliação de risco