Mecanismo de Acción de la Warfarina y Factores de Coagulación Inhibidos
La warfarina ejerce su efecto anticoagulante inhibiendo la enzima vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), bloqueando así la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de vitamina K: factores II (protrombina), VII, IX y X, además de las proteínas anticoagulantes C y S. 1, 2
Mecanismo Molecular Detallado
La warfarina interfiere con el ciclo de interconversión de la vitamina K y su epóxido 2,3 mediante el siguiente proceso: 1
Bloqueo enzimático primario: La warfarina inhibe específicamente la subunidad C1 del complejo enzimático vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), impidiendo la regeneración de vitamina K1 a partir del epóxido de vitamina K 2
Consecuencia bioquímica: Sin vitamina K reducida (vitamina KH2) disponible, no puede ocurrir la γ-carboxilación de los residuos de ácido glutámico en las proteínas dependientes de vitamina K 1, 2
Resultado funcional: El hígado produce factores de coagulación parcialmente descarboxilados con actividad coagulante reducida en aproximadamente 30-50% 1, 2
Factores de Coagulación Afectados
Factores procoagulantes inhibidos: 1, 2
- Factor II (protrombina) - vida media: 60-72 horas
- Factor VII - vida media: 4-6 horas
- Factor IX - vida media: 24 horas
- Factor X - vida media: 48-72 horas
Proteínas anticoagulantes también inhibidas: 1, 2
- Proteína C - vida media: ~8 horas
- Proteína S - vida media: ~30 horas
Cronología del Efecto Anticoagulante
La secuencia temporal de inhibición sigue las vidas medias de cada factor: 1, 2
- Primeras 24 horas: Disminución inicial del Factor VII y Proteína C (vidas medias más cortas) 1
- Días 2-4: Reducción progresiva de Factores IX y X 1
- Días 4-6: Disminución del Factor II (protrombina), que es crítico para el efecto antitrombótico completo 1
- Efecto anticoagulante máximo: 72-96 horas después de la administración 2
Importancia Clínica del Factor II (Protrombina)
El efecto antitrombótico de la warfarina depende principalmente de la reducción de los niveles de protrombina (Factor II), no solo del alargamiento del tiempo de protrombina. 1
- La reducción de protrombina requiere 6 días de tratamiento para alcanzar el efecto antitrombótico completo, aunque el efecto anticoagulante (alargamiento del INR) ocurre en 2 días 1
- La trombina unida al coágulo es un mediador importante del crecimiento del trombo, y la reducción de protrombina disminuye la cantidad de trombina generada 1
- Esto justifica el solapamiento de heparina con warfarina durante 4-5 días al iniciar tratamiento anticoagulante 1
Reversión del Efecto
La vitamina K1 (fitonadiona) puede superar el efecto de la warfarina porque: 1
- La vitamina K1 exógena puede ser reducida a vitamina KH2 mediante una reductasa resistente a warfarina, evitando el paso bloqueado por la warfarina 1
- Dosis bajas de vitamina K1 revierten el efecto anticoagulante 1
- Dosis altas (≥5 mg) pueden causar resistencia a warfarina durante hasta una semana debido a acumulación hepática de vitamina K1 1
Advertencias Importantes
Efecto procoagulante paradójico inicial: Durante las primeras 24-48 horas de inicio de warfarina, puede desarrollarse un estado procoagulante transitorio debido a que la Proteína C (anticoagulante natural) disminuye más rápidamente que los factores procoagulantes 1
Variabilidad genética: Polimorfismos en CYP2C9 (especialmente *2 y *3, presentes en ~11% y ~7% de caucásicos respectivamente) resultan en menor metabolismo del isómero S de warfarina, requiriendo dosis menores y aumentando el riesgo de sangrado 1, 2