What is the step‑by‑step work‑up for nephrotic syndrome, from initial history and physical examination through laboratory testing to confirming significant proteinuria?

Langkah-langkah Diagnosis Sindrom Nefrotik dari Awal hingga Konfirmasi Proteinuria Positif

Langkah 1: Evaluasi Klinis Awal dan Identifikasi Gejala

Pasien dengan sindrom nefrotik biasanya datang dengan edema periorbital (paling jelas di pagi hari) atau edema pitting dependen pada ekstremitas (lebih umum di siang hari), disertai kelelahan dan penurunan output urin. 1

• Periksa adanya edema periorbital dan puffiness wajah, terutama saat bangun tidur 1, 2
• Evaluasi edema pitting bilateral pada ekstremitas bawah yang memburuk sepanjang hari 1, 3
• Tanyakan riwayat pembengkakan tubuh yang progresif, penurunan output urin, dan kelelahan 4, 2
• Periksa adanya asites pada pemeriksaan abdomen 2
• Singkirkan penyebab "benign" seperti menstruasi, olahraga berat, aktivitas seksual, atau trauma 5

Langkah 2: Pemeriksaan Urinalisis Awal

Lakukan urinalisis dipstick sebagai skrining awal, kemudian konfirmasi dengan pengukuran kuantitatif menggunakan urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) atau albumin-to-creatinine ratio (ACR) pada sampel urin pagi hari. 5, 6

• Gunakan dipstick urinalysis untuk deteksi proteinuria awal (proteinuria 1+ atau lebih memerlukan konfirmasi kuantitatif) 5
• Konfirmasi dengan UPCR pada sampel urin acak atau urin pagi hari (UPCR >300-350 mg/mmol menunjukkan proteinuria range nefrotik) 6, 1
• Alternatif: gunakan ACR ≥300 mg/g (≥30 mg/mmol) untuk mendefinisikan albuminuria berat (A3) 7
• Periksa specific gravity urin (nilai 1.020-1.030 menunjukkan urin terkonsentrasi yang dapat mempengaruhi interpretasi) 8

Langkah 3: Konfirmasi Proteinuria Range Nefrotik

Proteinuria range nefrotik didefinisikan sebagai ekskresi protein total >3.5 g/24 jam pada dewasa, atau UPCR ≥2 g/g pada anak-anak, yang harus dikonfirmasi dengan pengumpulan urin 24 jam. 6, 7, 1

• Lakukan pengumpulan urin 24 jam untuk kuantifikasi total protein (>3.5 g/24 jam pada dewasa) 5, 1, 3
• Pada anak-anak, gunakan kriteria proteinuria ≥40 mg/jam/m² atau UPCR pagi hari ≥2 g/g 7
• Penting: Dalam kasus tertentu dengan penyakit hati konkuren atau sintesis albumin yang menurun, proteinuria mungkin <3.5 g/24 jam namun tetap memenuhi kriteria sindrom nefrotik jika disertai hipoalbuminemia berat 4
• Konfirmasi ulang proteinuria pada sampel urin pagi hari jika ACR ≥30 mg/g pada sampel acak 5

Langkah 4: Pemeriksaan Laboratorium untuk Konfirmasi Triad Nefrotik

Setelah proteinuria range nefrotik terkonfirmasi, periksa albumin serum dan profil lipid untuk melengkapi triad diagnostik: proteinuria masif, hipoalbuminemia (<3.0 g/dL pada dewasa atau ≤2.5 g/dL pada anak), dan hiperlipidemia. 7, 1, 3

Pemeriksaan Dasar Wajib:

• Albumin serum (hipoalbuminemia didefinisikan <3.0 g/dL pada dewasa, ≤2.5 g/dL pada anak) 7, 1
• Perhatikan metode assay albumin: bromocresol green (BCG) vs bromocresol purple (BCP) - albumin 2.5 g/dL dengan BCG setara ~2.0 g/dL dengan BCP 7
• Profil lipid lengkap: kolesterol total, LDL-C, HDL-C, trigliserida, apolipoprotein B, dan lipoprotein(a) 6
• Hitung darah lengkap dengan diferensial dan trombosit 5
• Fungsi ginjal: BUN, kreatinin serum, elektrolit, dan hitung eGFR 5, 9

Pemeriksaan Tambahan:

• Kalsium serum, fosfat, alkaline phosphatase, PTH, dan vitamin D 6
• LDH dan beta-2 mikroglobulin (mencerminkan tumor burden) 5
• Tes fungsi tiroid 6
• Kadar IgG serum 6

Langkah 5: Evaluasi Sedimen Urin untuk Diferensiasi Penyebab

Pemeriksaan mikroskopis sedimen urin sangat penting untuk membedakan perdarahan glomerular dari non-glomerular dan mengidentifikasi cast eritrosit yang patognomonik untuk penyakit glomerular. 5

• Hitung jumlah eritrosit per high-power field 5
• Identifikasi sel darah merah dismorfik (>80% dismorfik menunjukkan perdarahan glomerular) 5
• Cari red cell casts yang hampir patognomonik untuk perdarahan glomerular 5
• Periksa leukocyte esterase dan nitrit (trace leukocyte esterase dengan nitrit negatif memiliki NPV 95-98% untuk UTI) 8
• Evaluasi lipiduria jika tersedia 3

Langkah 6: Skrining Penyebab Sekunder

Sebelum mempertimbangkan biopsi ginjal, lakukan investigasi menyeluruh untuk menyingkirkan penyebab sekunder sindrom nefrotik, karena pendekatan terapeutik berbeda secara fundamental. 5, 6

Skrining Sistemik Wajib:

• Glukosa darah puasa dan HbA1c untuk diabetes mellitus (penyebab sekunder paling umum pada dewasa) 5, 9
• ANA, anti-dsDNA, dan komplemen (C3, C4, C1q) untuk lupus eritematosus sistemik 5, 6
• Serologi hepatitis B dan C untuk penyakit hati 5, 6
• Tes HIV, terutama pada populasi berisiko tinggi 6, 2
• Serum dan urine immunoelectrophoresis/immunofixation plus serum free light chains untuk menyingkirkan penyakit terkait paraprotein 6

Evaluasi Tambahan Berdasarkan Klinis:

• Review obat-obatan untuk identifikasi agen nefrotoksik 5, 6
• Riwayat keluarga untuk penyakit ginjal familial 5, 6
• Dokumentasi riwayat prematuritas (potensi etiologi untuk pengurangan jumlah nefron) 6
• Evaluasi obesitas (BMI >35 kg/m² menunjukkan kemungkinan FSGS sekunder/maladaptif) 5, 7

Langkah 7: Penilaian Risiko dan Komplikasi

Pasien dengan albumin serum <2.9 g/dL memiliki risiko tinggi tromboemboli vena, terutama pada membranous nephropathy, dan memerlukan penilaian risiko formal. 6, 7

• Gunakan alat penilaian risiko tromboemboli (misalnya http://www.med.unc.edu/gntools/) 7
• Pertimbangkan antikoagulasi profilaksis dosis penuh ketika albumin serum <20-25 g/L DAN terdapat faktor risiko tambahan seperti proteinuria >10 g/hari 7
• Evaluasi faktor risiko tambahan: BMI >35 kg/m², gagal jantung, operasi baru-baru ini, atau imobilisasi berkepanjangan 7
• Warfarin adalah antikoagulan pilihan dengan target INR 2-3 (memerlukan monitoring ketat karena fluktuasi ikatan protein-albumin) 6, 7

Langkah 8: Indikasi dan Timing Biopsi Ginjal

Biopsi ginjal adalah "gold standard" untuk evaluasi diagnostik penyakit glomerular dan harus dilakukan dalam bulan pertama setelah onset sindrom nefrotik, idealnya sebelum memulai terapi imunosupresif. 5, 6

Indikasi Biopsi pada Dewasa:

• Semua dewasa dengan sindrom nefrotik memerlukan biopsi untuk menentukan penyebab yang mendasari 7, 9
• Pengecualian: Pasien dengan antibodi anti-phospholipase A2 receptor (PLA2Rab+) positif dalam serum (diagnostik untuk membranous nephropathy) 5, 7
• Pasien dengan MPO+ atau PR3+ ANCA vasculitis 5
• Penyakit Fabry atau FSGS familial dengan mutasi yang terkarakterisasi baik 5

Indikasi Biopsi pada Anak:

• Biopsi TIDAK rutin dilakukan pada anak <12 tahun dengan presentasi tipikal pada presentasi awal (minimal change disease paling umum) 6, 7
• Biopsi diindikasikan pada anak dengan sindrom nefrotik resisten steroid 5, 7
• Biopsi direkomendasikan untuk anak ≥12 tahun 7

Persyaratan Teknis Biopsi:

• Sampel harus mencakup minimal 8-10 glomeruli untuk light microscopy dengan pewarnaan H&E, PAS, Masson's trichrome, dan silver stain 5, 7
• Immunofluorescence untuk IgG, C3, IgA, IgM, C1q, κ dan λ light chains 5, 7
• Electron microscopy untuk mengenali lesi proliferatif dan membranous, serta menilai foot process effacement 5, 7
• Pada CKD lanjut (GFR <30 mL/min/1.73 m²), biopsi masih dapat dipertimbangkan jika ada bukti penyakit aktif dan ukuran ginjal >9 cm 6

Langkah 9: Konfirmasi Diagnosis Positif Proteinuria dan Klasifikasi

Diagnosis sindrom nefrotik dikonfirmasi ketika triad lengkap terpenuhi: proteinuria >3.5 g/24 jam (atau UPCR >300-350 mg/mmol), hipoalbuminemia <3.0 g/dL, dan edema, dengan atau tanpa hiperlipidemia. 7, 1, 3

• Dokumentasikan semua komponen triad nefrotik 1, 3
• Klasifikasikan berdasarkan hasil biopsi: minimal change disease, FSGS (primary/genetic/secondary/undetermined), membranous nephropathy, atau lainnya 5, 7
• Untuk FSGS, klasifikasi ke dalam salah satu dari empat kategori untuk memandu terapi 5, 7
• Pertimbangkan tes genetik untuk penyakit ginjal familial, fitur sindromik, atau FSGS resisten steroid 6, 7

Peringatan Klinis Penting

• Jangan memulai terapi antibiotik hanya berdasarkan trace leukocyte esterase pada urin terkonsentrasi (positive predictive value rendah) 8
• Jangan melakukan work-up proteinuria ekstensif untuk trace protein yang terdeteksi pada urin dengan specific gravity tinggi tanpa konfirmasi pada urin yang dilusi terlebih dahulu 8
• Jangan menggunakan Factor Xa inhibitors atau direct thrombin inhibitors untuk antikoagulasi pada sindrom nefrotik karena farmakokinetik yang tidak dapat diprediksi 6, 7
• Jangan memberikan infus albumin intravena sebagai bagian dari manajemen standar sindrom nefrotik 7
• Pada pasien dengan penyakit hati konkuren, sindrom nefrotik dapat terjadi dengan proteinuria <3.5 g/24 jam jika disertai hipoalbuminemia berat 4