What is the pathogenesis of Ehlers‑Danlos syndrome?

Patogenesi della Sindrome di Ehlers-Danlos

Meccanismo Patogenetico Fondamentale

La patogenesi della sindrome di Ehlers-Danlos deriva principalmente da difetti genetici che alterano la biosintesi, l'organizzazione e l'assemblaggio delle fibrille di collagene nella matrice extracellulare, con conseguente indebolimento strutturale del tessuto connettivo. 1, 2

Basi Molecolari per Sottotipo

EDS Classica (Tipo I e II)

• Le mutazioni nei geni COL5A1 o COL5A2 causano difetti nel collagene di tipo V, che è essenziale per la regolazione della fibrillogenesi del collagene 1, 3
• Le mutazioni del peptide segnale nel dominio COL5A1 interferiscono con la secrezione proteica, causando ritenzione intracellulare del procollagene di tipo V e diminuzione della disponibilità di collagene di tipo V nella matrice extracellulare 3
• La ridotta disponibilità di procollagene di tipo V rappresenta il meccanismo chiave condiviso nella patogenesi dell'EDS classica 3
• Circa il 50% dei pazienti con EDS classica presenta mutazioni in questi geni, con la maggioranza che porta a un allele COL5A1 non funzionale 3

EDS Vascolare (Tipo IV)

• Le mutazioni nel gene COL3A1 causano la produzione di collagene di tipo III strutturalmente anomalo da parte dei fibroblasti 4, 1
• Il collagene difettoso nelle pareti arteriose porta a dissecazione e rottura spontanea anche senza formazione di aneurisma 1
• Le mutazioni sono ampiamente distribuite in tutto il gene COL3A1 senza pattern specifici di clustering 1
• Quasi ogni famiglia ha la propria mutazione specifica, e non esistono correlazioni genotipo-fenotipo stabilite 1
• L'eredità è autosomica dominante, con eterogeneità genetica e alcune presentazioni ereditate in modo recessivo 1

EDS Ipermobile (Tipo più Comune)

• Rappresenta l'80-90% di tutti i casi di EDS, ma non sono stati identificati geni causativi 1, 5
• Le biopsie cutanee rivelano struttura alterata delle fibrille di collagene che innesca disfunzione dei fibroblasti all'interno del tessuto connettivo con risposta adesiva e citoscheletrica anomala 4, 1
• I fibroblasti mostrano un fenotipo disfunzionale con compromissioni nell'adesione cellulare e nell'organizzazione del citoscheletro 6, 7
• Possibili meccanismi autoimmuni sono stati recentemente implicati nella patogenesi 4

EDS Spondilodiaplastica e Muscolocontrattuale

• L'EDS spondilodiaplastica è causata da varianti patogene in B4GALT7 o B3GALT6, entrambi codificanti enzimi chiave che iniziano la sintesi dei glicosaminoglicani 8
• L'EDS muscolocontrattuale è causata da mutazioni in CHST14 o DSE, entrambi codificanti enzimi responsabili della biosintesi post-traduzionale del dermatan solfato 8

Meccanismi Cellulari e Molecolari

Alterazioni della Matrice Extracellulare

• I difetti in 20 geni diversi alterano la biosintesi, l'organizzazione e l'assemblaggio supramolecolare delle fibrille di collagene nella matrice extracellulare 2
• La fibrillogenesi del collagene disturbata è una caratteristica comune a tutti i sottotipi 3

Disfunzione Cellulare

• Le cellule EDS/HSD mostrano compromissioni nell'adesione cellulare e nell'organizzazione del citoscheletro, che possono riflettere caratteristiche di un patomeccanismo in cui l'EDS/HSD è un disturbo del collagene legato alla membrana 6
• Nei fibroblasti di cEDS e vEDS, processi chiave come biosintesi/processamento del collagene, controllo qualità del ripiegamento proteico, omeostasi del reticolo endoplasmatico, autofagia e guarigione delle ferite sono perturbati 7
• Nelle cellule hEDS, i cambiamenti nell'espressione genica relativi alle interazioni cellula-matrice, risposte infiammatorie/dolorose e acquisizione di un fenotipo simil-miofibroblastico pro-infiammatorio in vitro possono contribuire alla patogenesi complessa del disturbo 7

Conseguenze Fisiopatologiche

• Tutti i meccanismi che indeboliscono la parete aortica, in particolare la lamina media aortica, portano a un maggiore stress parietale, che può indurre dilatazione aortica e formazione di aneurisma, risultando eventualmente in dissecazione o rottura aortica 4
• Le anomalie del collagene e dell'elastina sono una caratteristica prominente di questi disturbi 4

Implicazioni Cliniche della Patogenesi

• La comprensione della patogenesi molecolare è cruciale perché diversi tipi hanno varie manifestazioni cliniche, cause genetiche e meccanismi patogenetici, richiedendo un approccio individualizzato alla gestione e alla sorveglianza 1
• Il tipo vascolare (tipo IV) presenta il rischio maggiore a causa del pericolo di rotture arteriose e organiche spontanee 1
• Durante la gravidanza nelle donne con EDS, vi è un aumento di ecchimosi, ernie, varici e rischio di rottura vascolare a causa del collagene vascolare difettoso 1
• L'emorragia post-partum può essere grave e le incisioni guariscono lentamente, richiedendo ritenzione prolungata delle suture per evitare la deiscenza della ferita 1