Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Mecanismo Fisiopatológico Central
La diabetes tipo 2 resulta de la combinación de resistencia a la insulina en tejidos periféricos y disfunción progresiva de las células β pancreáticas, siendo esta última el determinante cuantitativo principal de la hiperglucemia. 1, 2
Secuencia de Eventos Patológicos
La fisiopatología tradicional propone que la resistencia a la insulina es el defecto primario, desencadenando una hiperinsulinemia compensatoria que eventualmente conduce al agotamiento de las células β y al desarrollo de diabetes 3, 1. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la hiperinsulinemia primaria (por hipersecreción de células β o reducción del aclaramiento hepático de insulina) puede ser el evento inicial que posteriormente promueve la resistencia a la insulina 3, 4.
Resistencia a la Insulina: Mecanismos Moleculares
Papel del Tejido Adiposo
Más del 90% de las personas con diabetes tipo 2 presentan obesidad, particularmente adiposidad visceral central, que libera ácidos grasos libres (FFAs) y citoquinas que deterioran directamente la sensibilidad a la insulina 3, 5.
Los FFAs inducen la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en músculo esquelético y tejido adiposo, bloqueando la activación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y la señalización PI3K-Akt, lo que resulta en la regulación a la baja del transportador de glucosa 4 (GLUT-4) 3.
El tejido adiposo funciona como órgano endocrino, secretando adipocitoquinas (leptina, TNF-α, resistina, adiponectina) implicadas en la resistencia a la insulina y posiblemente en la disfunción de células β 5.
Acumulación de Grasa Ectópica
El síndrome de almacenamiento ectópico de grasa se caracteriza por la deposición de triglicéridos en músculo, hígado y células pancreáticas, contribuyendo significativamente a la resistencia a la insulina 5, 6.
La hipertrofia adipocitaria, el estrés oxidativo, la fibrosis y el reclutamiento de macrófagos generan un estado inflamatorio aumentado que, junto con la capacidad adipogénica reducida, conduce a la lipólisis y el desbordamiento de FFAs hacia tejido adiposo visceral y sitios ectópicos 3.
Disfunción de Células β Pancreáticas
Progresión de la Enfermedad
La disfunción progresiva de las células β es el determinante cuantitativo principal de la hiperglucemia, aunque este proceso no es necesariamente irreversible 2, 6.
La producción de insulina puede ser normal o incluso aumentada en términos absolutos, pero es desproporcionadamente baja para el grado de resistencia a la insulina presente 2.
La hiperinsulinemia compensatoria inicial aumenta tanto la masa como la secreción de células β, pero en un ciclo vicioso, la hiperinsulinemia exacerba las desregulaciones metabólicas que conducen al fallo de las células β 7, 6.
Disfunción Endotelial y Estrés Oxidativo
Mecanismos Vasculares
El deterioro inducido por FFAs de la vía PI3K reduce la actividad de Akt y la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), resultando en disminución de la producción de óxido nítrico (NO), disfunción endotelial y remodelación vascular 3.
La acumulación de ROS activa el factor de transcripción NF-κB, aumentando la expresión de moléculas de adhesión inflamatorias y citoquinas 3.
La hiperglucemia disminuye aún más la disponibilidad de NO derivado del endotelio mediante múltiples mecanismos, principalmente la sobreproducción de ROS en la cadena de transporte electrónico mitocondrial 3.
Activación de Proteína Quinasa C (PKC)
- La activación de PKC por glucosa conduce a la regulación al alza de NADPH oxidasa, el adaptador mitocondrial p66Shc y COX-2, así como a la producción de tromboxano y la liberación alterada de NO 3.
Continuo Glucémico y Enfermedad Cardiovascular
La diabetes tipo 2 se caracteriza por un estado prolongado de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia compensatoria y grados variables de glucosa plasmática elevada, asociados con agrupación de riesgo cardiovascular y desarrollo de enfermedad macrovascular antes del diagnóstico 3.
El deterioro glucometabólico temprano se caracteriza por una disminución progresiva de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa elevados que permanecen por debajo del umbral diagnóstico de diabetes tipo 2, estado conocido como intolerancia a la glucosa (IGT) 3.
El desarrollo de enfermedad cardiovascular en personas con resistencia a la insulina es un proceso progresivo de 20-30 años, caracterizado por disfunción endotelial temprana e inflamación vascular que conduce al reclutamiento de monocitos, formación de células espumosas y desarrollo de estrías grasas 3.
Consideraciones Específicas por Población
Poblaciones Africanas Subsaharianas
Las poblaciones africanas negras exhiben características fisiopatológicas distintas, incluyendo hiperinsulinemia debido a la combinación de aumento de la secreción de insulina y reducción del aclaramiento hepático de insulina, que parece ser el defecto primario en lugar de la resistencia a la insulina sola 3, 1.
Estas poblaciones demuestran un patrón único de distribución de grasa, con bajo tejido adiposo visceral pero alto tejido adiposo subcutáneo gluteofemoral, particularmente en mujeres 3, 1.
La resistencia a la insulina en músculo esquelético se caracteriza por cambios en intermediarios y subespecies lipídicas, en lugar de aumento de lípidos intramiocitarios 3, 1.
Implicaciones Clínicas Críticas
Detección y Prevención
La detección temprana mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa es crucial, ya que captura tanto las anomalías de glucosa en ayunas como las posprandiales, y apoya estrategias de prevención dirigidas a los defectos fisiopatológicos específicos presentes en diferentes poblaciones 1, 2.
Los ensayos clínicos aleatorizados demuestran que la modificación del estilo de vida, basada en pérdida de peso modesta y aumento de la actividad física, previene o retrasa la progresión en individuos de alto riesgo con IGT 3.
Manifestaciones Agudas
Las consecuencias agudas potencialmente mortales incluyen hiperglucemia con cetoacidosis o síndrome hiperosmolar no cetósico, requiriendo intervención inmediata 2.
El estado hiperosmolar hiperglucémico es el principal riesgo cuando la poliuria/glucosuria y la hiperglucemia (>10 mmol/L) no se compensan con polidipsia o hidratación parenteral en pacientes inconscientes 3.
Complicaciones Crónicas
Las complicaciones microvasculares incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía periférica 2, 6.
Las complicaciones macrovasculares incluyen mayor incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad arterial periférica y enfermedad cerebrovascular 2, 6.
Factores Ambientales y Determinantes Sociales
Las transiciones demográficas, socioculturales y económicas rápidas impulsan aumentos en los factores de riesgo para diabetes tipo 2, con diferencias significativas entre entornos urbanos y rurales 3.
Los factores ambientales más importantes incluyen obesidad, reducción de la actividad física y edad 6, 8.
Otros factores agravantes incluyen infusión de catecolaminas, uso de corticosteroides, hipotermia, hipoxia, cirrosis, trauma, quemaduras extensas y sepsis 3.