In a patient with unexplained small‑fiber or autonomic neuropathy, normal cerebrospinal fluid studies and a negative work‑up for familial amyloidosis, what are the recommended next diagnostic steps?

Próximos Passos Diagnósticos em Neuropatia de Pequenas Fibras com Líquor Normal e Amiloidose Familiar Negativa

Em um paciente com neuropatia de pequenas fibras ou autonômica inexplicada, líquor normal e investigação negativa para amiloidose familiar, você deve realizar biópsia de pele com quantificação da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) usando imuno-histoquímica PGP 9.5 como teste diagnóstico padrão-ouro, seguido de investigação etiológica abrangente incluindo rastreio metabólico, autoimune e genético. 1

Testes Diagnósticos Primários para Confirmar Neuropatia de Pequenas Fibras

Biópsia de Pele

• A biópsia de pele de 3 mm da perna distal com avaliação da IENFD usando imuno-histoquímica anti-PGP 9.5 é o teste padrão-ouro para neuropatia de pequenas fibras, com sensibilidade de 77,2-88% e especificidade de 79,6-88,8%. 1
• Um ponto de corte de ≤8 fibras/mm no tornozelo demonstra boa acurácia diagnóstica. 1
• Este teste é validado, reprodutível e seguro, distinguindo de forma confiável pacientes com neuropatia de pequenas fibras de controles saudáveis. 1

Testes Funcionais Autonômicos

• O teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor (QSART) documenta disfunção de pequenas fibras com alta sensibilidade e deve ser realizado como complemento à biópsia de pele. 1
• O teste de variabilidade da frequência cardíaca (HRV) avalia a função autonômica cardiovagal e atinge aproximadamente 97,5% de especificidade quando valores de referência ajustados por idade são aplicados. 1
• Uma bateria de testes autonômicos validados, em vez de um único teste, é recomendada para alcançar a maior acurácia diagnóstica. 2

Investigação Etiológica Abrangente

Rastreio Metabólico Essencial

• O rastreio metabólico, incluindo glicemia de jejum, HbA1c e teste oral de tolerância à glicose, é essencial para investigar causas subjacentes de neuropatia de pequenas fibras. 1
• Dosagem de vitamina B12, função tireoidiana (TSH), função renal e hepática devem ser testadas para excluir outras causas potenciais. 1
• Sorologias para hepatite B/C e HIV devem ser consideradas no contexto clínico apropriado. 1

Marcadores Autoimunes e Paraproteínas

• Anticorpos anti-Sjögren (SSA/SSB) e eletroforese de proteínas séricas com imunofixação para gamopatia monoclonal devem ser testados para identificar causas autoimunes e paraproteinêmicas. 1
• A neuropatia de pequenas fibras pode ser a manifestação inicial de doenças autoimunes, particularmente em mulheres e adultos jovens saudáveis. 3

Testes Genéticos Secundários

• Testes genéticos são particularmente importantes para casos familiares e pediátricos, incluindo rastreio para doença de Fabry, amiloidose sistêmica primária por transtiretina, neuropatia autonômica sensitiva hereditária tipo 1 e mutações em canais iônicos. 3
• Mutações nos genes de canais de sódio SCN9A, SCN10A e SCN11A (codificando Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9) são causas genéticas estabelecidas de neuropatia de pequenas fibras. 1

Considerações Especiais sobre Amiloidose

Quando Reconsiderar Amiloidose Apesar de Teste Negativo

• Aproximadamente 30% dos pacientes com amiloidose ATTRwt (tipo selvagem) podem desenvolver polineuropatia que pode se apresentar inicialmente como neuropatia de pequenas fibras, mesmo sem mutação genética identificada. 4, 5
• A neuropatia amilóide frequentemente é inicialmente uma neuropatia de pequenas fibras, causando perda sensorial e dor nos dedos dos pés e pés, com disfunção autonômica como manifestação inicial ou precoce. 4
• A progressão rápida dos sintomas sugere amiloidose, que progride 15-20 vezes mais rápido que a neuropatia diabética. 4, 1

Avaliação Cardíaca Complementar

• Avaliação cardíaca com ecocardiografia e consideração de ressonância magnética cardíaca é recomendada para rastrear amiloidose, dado que a neuropatia pode preceder ou coexistir com cardiomiopatia amilóide. 4, 1
• Cintilografia cardíaca com 99mTc-PYP/DPD/HMDP pode ser indicada se houver evidência de envolvimento cardíaco em exames de imagem. 4

Biópsia de Tecidos Extracardíacos

• Se a suspeita clínica de amiloidose permanece alta apesar de testes genéticos negativos, considere biópsia de tecidos extracardíacos (gordura abdominal, reto, glândula salivar menor ou nervo sural) com coloração de vermelho Congo e tipagem por imuno-histoquímica e/ou espectrometria de massa. 4
• A biópsia de nervo sural pode mostrar deposição amilóide com birrefringência verde-maçã sob luz polarizada. 6

Armadilhas Críticas a Evitar

Não Confiar Apenas em Estudos de Condução Nervosa

• Nunca confie apenas em estudos de condução nervosa, pois estes avaliam apenas a função de fibras grandes e perderão completamente a neuropatia de pequenas fibras. 1
• Estudos de condução nervosa normais não excluem neuropatia, pois o dano de pequenas fibras frequentemente precede o dano de fibras grandes na neuropatia diabética. 1
• Fibras pequenas representam 79,6-91,4% das fibras nervosas periféricas, portanto estudos de condução nervosa normais podem coexistir com neuropatia significativa de pequenas fibras. 2

Reconhecer Padrões Atípicos que Sugerem Causas Específicas

• Envolvimento simultâneo de extremidades superiores e pernas aumenta a suspeita de neuropatia amilóide, que pode ser rapidamente progressiva e afetar múltiplas distribuições. 1
• Sintomas autonômicos proeminentes sugerem fortemente neuropatia amilóide ou ganglionopatia autonômica autoimune. 4, 1
• História de síndrome do túnel do carpo precedendo a neuropatia por anos é característica de amiloidose. 4, 1

Dissociação Albumino-Citológica no Líquor

• Embora o líquor seja descrito como normal, reavalie especificamente para dissociação albumino-citológica (contagem celular normal com proteína elevada), que pode ocorrer em amiloidose primária e requer diferenciação de polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. 6
• Proteína do líquor elevada (>1000 mg/L) com células normais foi documentada em amiloidose primária apresentando-se com neuropatia autonômica. 6

Abordagem Algorítmica Estruturada

1. Confirme o diagnóstico de neuropatia de pequenas fibras:

   • Biópsia de pele com IENFD 1
   • QSART e testes de variabilidade da frequência cardíaca 1

2. Realize investigação etiológica completa:

   • Rastreio metabólico (glicose, HbA1c, TOTG, B12, TSH) 1
   • Marcadores autoimunes (SSA/SSB, eletroforese de proteínas) 1
   • Sorologias infecciosas conforme indicado clinicamente 1

3. Se a suspeita de amiloidose permanece alta:

   • Avaliação cardíaca (ecocardiograma, biomarcadores cardíacos) 4, 1
   • Considere ressonância magnética cardíaca ou cintilografia cardíaca 4
   • Biópsia de tecido extracardíaco com tipagem 4, 6

4. Para casos familiares ou pediátricos:

   • Testes genéticos para canalopatias (SCN9A, SCN10A, SCN11A) 1
   • Rastreio para doença de Fabry e outras causas genéticas tratáveis 3

5. Se todos os testes forem negativos (neuropatia idiopática):

   • Considere mecanismos autoimunes, especialmente em pacientes jovens e do sexo feminino 3
   • Avalie para síndromes paraneoplásicas se houver características atípicas 1
   • Monitore para progressão e reavalie periodicamente 4