In a patient with stage 4 chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate ≈27 mL/min/1.73 m²) who has insomnia despite taking zopiclone 5 mg once daily, what insomnia treatment options are appropriate?

Traitement de l'insomnie chez un patient avec insuffisance rénale stade 4 (DFGe 27 mL/min)

Chez ce patient avec DFGe de 27 mL/min et insomnie persistante malgré zopiclone 5 mg, la meilleure option est de cesser le zopiclone et d'initier la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) comme traitement de première ligne, car elle démontre une efficacité supérieure à long terme sans risque d'accumulation de métabolites rénaux.

Pourquoi cesser le zopiclone dans ce contexte

• Le zopiclone présente une pharmacocinétique altérée en insuffisance rénale sévère, avec une augmentation significative de l'AUC (742 ± 212 h·ng/mL versus 408 ± 66,5 h·ng/mL chez les sujets sains) et une demi-vie prolongée (environ 8 heures versus 5 heures), bien que l'accumulation reste modérée 1
• Les concentrations minimales (Cmin) à 24 heures sont significativement plus élevées chez les patients IRC (8,16 ± 5,34 ng/mL versus 1,90 ± 0,82 ng/mL), ce qui peut expliquer l'inefficacité apparente—le patient pourrait avoir des effets résiduels diurnes masquant la perception d'amélioration 1
• L'excrétion urinaire des métabolites N-oxyde et N-desméthyl est significativement diminuée en IRC (2,03% et 1,99% de la dose versus 3,7% et 32,6% chez les sujets sains) 1
• Aucun ajustement posologique n'est nécessaire selon les données FDA pour l'eszopiclone (l'isomère S du zopiclone) en insuffisance rénale, car moins de 10% est excrété inchangé dans l'urine 2

Traitement de première ligne recommandé

La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) pour l'insomnie doit être initiée immédiatement comme traitement de choix.

• Un essai randomisé contrôlé en double aveugle chez des adultes âgés (âge moyen 60,8 ans) a démontré que la TCC est supérieure au zopiclone 7,5 mg sur 3 des 4 mesures d'efficacité à court et long terme 3
• L'efficacité du sommeil s'est améliorée de 81,4% au départ à 90,1% à 6 mois avec la TCC, comparativement à une diminution de 82,3% à 81,9% dans le groupe zopiclone 3
• Les patients sous TCC ont passé significativement plus de temps en sommeil lent profond (stades 3 et 4) et moins de temps éveillés durant la nuit, avec une efficacité du sommeil polysomnographique supérieure à 6 mois 3
• Le zopiclone n'a pas différé du placebo pour la plupart des mesures d'efficacité dans cette étude 3

Composantes spécifiques de la TCC à mettre en œuvre

• Hygiène du sommeil : éliminer la caféine après 14h, éviter l'alcool 4 heures avant le coucher, maintenir une température de chambre fraîche (16-19°C), éliminer les écrans 1 heure avant le coucher 3
• Restriction du sommeil : limiter le temps au lit à la durée réelle de sommeil actuel (par exemple, si le patient dort 5 heures mais reste au lit 8 heures, limiter à 5 heures initialement), puis augmenter progressivement de 15-30 minutes par semaine si l'efficacité du sommeil dépasse 85% 3
• Contrôle du stimulus : utiliser le lit uniquement pour le sommeil et l'activité sexuelle, se lever après 20 minutes d'éveil, retourner au lit seulement lorsque somnolent 3
• Thérapie cognitive : identifier et restructurer les pensées dysfonctionnelles concernant le sommeil (par exemple, "je dois dormir 8 heures sinon je serai malade") 3
• Relaxation : techniques de respiration diaphragmatique, relaxation musculaire progressive, imagerie guidée 3

Options pharmacologiques si la TCC échoue

Si la TCC seule est insuffisante après 6-8 semaines, le ramelteon représente l'option pharmacologique la plus sûre dans ce contexte rénal.

• Le ramelteon ne nécessite aucun ajustement posologique chez les patients avec insuffisance rénale, incluant ceux avec IRC sévère (clairance de créatinine ≤30 mL/min/1,73 m²) et ceux nécessitant une hémodialyse chronique 4
• La clairance rénale du ramelteon est négligeable car il est principalement éliminé par métabolisme hépatique 4
• Une grande variabilité interindividuelle a été observée dans les paramètres d'exposition au ramelteon, mais aucun effet sur la Cmax ou l'AUC du médicament parent ou du métabolite M-II n'a été observé chez les patients avec insuffisance rénale légère, modérée ou sévère 4
• Dose recommandée : 8 mg par voie orale immédiatement avant le coucher, uniquement si le patient peut consacrer 8 heures au sommeil 4
• Le ramelteon ne doit PAS être pris avec ou immédiatement après un repas riche en graisses, car l'AUC augmente de 31% et le Tmax est retardé d'environ 45 minutes 4

Précautions importantes avec le ramelteon

• Contre-indiqué avec la fluvoxamine (inhibiteur puissant du CYP1A2), qui augmente l'AUC du ramelteon de 190 fois et la Cmax de 70 fois 4
• Utiliser avec prudence avec d'autres inhibiteurs du CYP1A2 (ciprofloxacine, énoxacine), du CYP3A4 (kétoconazole augmente l'AUC de 84%), et du CYP2C9 (fluconazole augmente l'AUC de 150%) 4
• L'efficacité peut être réduite avec les inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampine, qui diminue l'exposition totale au ramelteon de 80% 4

Alternative pharmacologique secondaire

L'eszopiclone peut être considéré comme alternative de deuxième ligne, mais avec surveillance accrue.

• Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale de tout degré, car moins de 10% de l'eszopiclone est excrété inchangé dans l'urine 2
• Dose initiale recommandée : 1 mg chez les patients âgés ou débilités, pouvant être augmentée à 2 mg si nécessaire 2
• La dose de 3 mg a été associée à une efficacité soutenue jusqu'à 12 mois sans développement de tolérance dans les études cliniques 5
• L'eszopiclone réduit significativement la latence d'endormissement, le nombre de réveils et le temps d'éveil après l'endormissement, tout en augmentant le temps total de sommeil et la qualité du sommeil 5
• Contrairement aux benzodiazépines, l'eszopiclone ne modifie pas significativement le sommeil lent profond (stades 3 et 4) ni le sommeil paradoxal 5

Effets indésirables et précautions avec l'eszopiclone

• Les effets secondaires les plus fréquents sont le goût désagréable ou amer (le plus caractéristique), céphalées, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, étourdissements 5
• Un rebond d'insomnie a été observé après l'arrêt de la dose de 2 mg chez les sujets non âgés, avec des symptômes de sevrage incluant anxiété, rêves anormaux, hyperesthésie, nausées 5
• L'eszopiclone à des doses de 6 et 12 mg produit des effets euphorisants similaires au diazépam 20 mg chez les toxicomanes aux benzodiazépines, indiquant un potentiel d'abus 5
• Prendre immédiatement avant le coucher, uniquement si le patient peut consacrer 8 heures au sommeil 2
• Éviter l'alcool et les autres sédatifs en raison d'effets additifs sur la performance psychomotrice 2

Pièges cliniques critiques à éviter

• Ne jamais ignorer les causes sous-jacentes d'insomnie en IRC stade 4 : syndrome des jambes sans repos (très fréquent en IRC), apnée du sommeil, syndrome urémique, prurit, douleurs osseuses, anxiété/dépression liée à la maladie chronique 6
• Ne pas négliger l'évaluation des médicaments contributifs : diurétiques pris tard dans la journée, corticostéroïdes, bêta-bloquants, théophylline, antidépresseurs activateurs 6
• Ne pas oublier que l'insomnie en IRC est associée à une mortalité accrue : l'insomnie et le mauvais sommeil perçu sont très fréquents en IRC et associés à la fatigue, la somnolence diurne, l'altération de la qualité de vie et l'augmentation de la morbidité et mortalité 6
• Attention au cas rare mais documenté de néphrite interstitielle aiguë induite par le zopiclone : un cas d'insuffisance rénale aiguë anurique nécessitant une hémodialyse a été rapporté chez un jeune homme en bonne santé, avec récupération après arrêt du médicament et corticostéroïdes 7
• Ne pas prescrire de benzodiazépines à longue durée d'action : elles s'accumulent davantage en IRC et augmentent les risques de chutes, confusion et dépression respiratoire 6

Algorithme de prise en charge pratique

1. Évaluation initiale (semaine 0) : cesser le zopiclone progressivement sur 3-5 jours pour éviter le rebond, évaluer les causes secondaires d'insomnie (syndrome des jambes sans repos, apnée du sommeil, douleurs, prurit, médicaments), tenir un journal du sommeil pendant 2 semaines 6, 3

2. Initiation de la TCC (semaines 1-8) : référer à un psychologue formé en TCC pour l'insomnie ou utiliser des programmes de TCC en ligne validés, implémenter les 5 composantes (hygiène du sommeil, restriction du sommeil, contrôle du stimulus, thérapie cognitive, relaxation), réévaluer à 4 et 8 semaines 3

3. Si échec partiel de la TCC (semaine 8) : ajouter le ramelteon 8 mg au coucher en complément de la TCC (approche combinée), éviter les repas riches en graisses avant la prise, réévaluer à 2 et 4 semaines 4

4. Si échec du ramelteon (semaine 12) : considérer l'eszopiclone 1 mg (patients âgés/débilités) ou 2 mg (autres patients) en remplacement du ramelteon, continuer la TCC, surveiller les effets indésirables (goût amer, étourdissements), réévaluer mensuellement 2, 5

5. Surveillance continue : évaluer l'efficacité du sommeil (temps de sommeil/temps au lit × 100), dépister les signes de dépendance ou d'abus, ajuster selon la progression de l'IRC et l'initiation éventuelle de la dialyse 6, 5