How do I investigate primary hyperoxaluria in a patient with early‑onset calcium‑oxalate kidney stones, recurrent nephrolithiasis, possible family history, and no secondary causes?

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Investigação da Oxalúria Primária

A investigação da oxalúria primária deve começar com a dosagem de oxalato urinário em amostra de 24 horas (coletada em meio ácido ou acidificada em até 24 horas para pH <2), repetida em pelo menos duas, preferencialmente três ocasiões, seguida de teste genético para confirmação diagnóstica, que é considerado o padrão-ouro. 1

Abordagem Diagnóstica Inicial

Avaliação Bioquímica Urinária

  • Coleta de urina de 24 horas: A amostra deve ser coletada em meio ácido ou acidificada dentro de 24 horas após a coleta para atingir pH <2, garantindo preservação e solubilidade do oxalato 1
  • Valores de referência: Oxalato urinário normal é <0,46 mmol/24h; valores >1 mmol/1.73 m²/dia são fortemente sugestivos de oxalúria primária 1
  • Repetição obrigatória: Repita a dosagem em pelo menos duas, preferencialmente três ocasiões para confirmar elevação, especialmente se os resultados forem equívocos 1
  • Exclusão de alimentos ricos em oxalato: Evite alimentos com alto teor de oxalato por 24 horas antes da coleta para resolver resultados equívocos 1
  • Correção para superfície corporal: Corrija o nível de oxalato para 1,73 m² para interpretar resultados pediátricos usando a faixa de referência de adultos 1

Armadilhas Técnicas Importantes

  • Amostras com pH >8 são inadequadas para análise de oxalato urinário, pois pode ocorrer oxalogênese in vitro 1
  • Amostras não acidificadas devem ser acidificadas e bem misturadas no laboratório para garantir que cristais de oxalato sejam resolubilizados antes do processamento, pois a falha em resolubilizar pode resultar em leituras falsamente baixas 1
  • Amostra de urina aleatória pode ser usada para análise preliminar, mas deve ser normalizada para creatinina urinária e mantida a 4°C após coleta 1

Exclusão de Causas Secundárias

Antes de prosseguir com investigações metabólicas ou genéticas, é obrigatório excluir causas entéricas de hiperoxalúria, incluindo: 1

  • Pancreatite crônica
  • Fibrose cística
  • Síndrome do intestino irritável
  • Cirurgia bariátrica

O grau de hiperoxalúria nessas condições pode se sobrepor ao da oxalúria primária, tornando a exclusão essencial 1

Dosagem de Metabólitos Urinários Específicos

Após confirmar hiperoxalúria, solicite dosagem de metabólitos específicos em laboratórios especializados (podem ser analisados na mesma amostra usada para oxalato): 1

Metabólitos por Tipo de Oxalúria Primária

  • Glicolato urinário: Elevado em aproximadamente 75% dos casos de OP1, mas não é específico e pode variar com a dieta 1
  • L-glicerato urinário: Elevado na OP2; use ensaio específico (sensibilidade de 100%), pois telas de ácidos orgânicos podem dar falsos negativos 1
  • 4-hidroxi-2-oxoglutarato (HOG): Marcador de OP3, mas é instável e pode levar a resultados falso-negativos 1
  • 2,4-di-hidroxiglutarato (DHG): Marcador de OP3 com 100% de sensibilidade 1

Importante: A comparação de resultados entre laboratórios é atualmente impossível para esses analitos, pois não existem calibradores internacionais; portanto, confie nas faixas de referência locais 1

Teste Genético: Padrão-Ouro Diagnóstico

O teste genético é considerado o padrão-ouro para o diagnóstico de todos os três tipos de oxalúria primária e deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita da doença. 1

Justificativa para Teste Genético

  • A confirmação genética e a tipagem são fundamentais para o manejo, pois os parâmetros bioquímicos podem ser não confiáveis 1
  • OP1 tem em média um prognóstico muito pior que OP2 ou OP3 e deve ser tratada e monitorada mais vigorosamente 1
  • Alguns genótipos de OP1 estão fortemente associados à resposta terapêutica à piridoxina, fornecendo informações extremamente importantes para o cuidado clínico 1
  • Terapias com RNAi até agora provaram ser eficazes apenas em pacientes com OP1 1

Genes a Serem Analisados

  • AGXT (OP1): Mais de 200 mutações descritas; p.Gly170Arg é a mais frequente em populações ocidentais (28-30% dos alelos mutantes) 1
  • GRHPR (OP2): c.103delG é a mutação mais comum em caucasianos (31-35% dos casos) 1
  • HOGA1 (OP3): c.700+5G>T é a mutação mais comum (frequência alélica de 46%) 1

Correlação Genótipo-Fenótipo em OP1

  • Pacientes com mutações homozigóticas p.Gly170Arg ou p.Phe152Ile combinadas com o polimorfismo comum p.Pro11Leu (alelo menor) têm maior probabilidade de responder à terapia com piridoxina 1
  • Esses pacientes também têm idade mediana significativamente maior de início de insuficiência renal, embora a insuficiência renal ainda possa ocorrer na infância 1
  • Nenhuma correlação genótipo-fenótipo bioquímica ou clínica foi encontrada para OP2 ou OP3 1

Oxalato Plasmático em Pacientes com Insuficiência Renal

Os níveis de oxalato plasmático devem ser usados apenas para o diagnóstico de oxalúria primária em pacientes com insuficiência renal. 1

  • Nesses pacientes, a excreção de oxalato diminuiu a tal ponto que os resultados urinários são enganosos 1
  • Meça os níveis de oxalato plasmático apenas para pacientes com doença renal crônica grau 4 ou superior 1
  • Os resultados de oxalato plasmático de diferentes laboratórios podem variar substancialmente, refletindo a dificuldade em medir esse analito 1
  • Pacientes em diálise que não têm oxalúria primária podem ter níveis médios elevados de oxalato plasmático, mas são tipicamente mais altos em pacientes com oxalúria primária 1

Avaliação por Imagem

  • Ultrassom renal: Realize para avaliar a presença de cálculos e nefrocalcinose 1
  • Evite exames com radiação tanto quanto possível; use tomografias de baixa dose se necessário 1
  • Análise de cálculos: Se disponível, a análise de cálculos mostrando oxalato de cálcio apoia o diagnóstico 2

Avaliação de Envolvimento Sistêmico no Diagnóstico

Exame Oftalmológico

  • Realize exame de fundo de olho no momento do diagnóstico e repita conforme indicado 1

Avaliação Cardíaca

  • Realize ultrassom cardíaco (preferencialmente por speckle tracking) no momento do diagnóstico e repita pelo menos anualmente 1

Avaliação Óssea

  • Realize radiografias apenas em caso de sintomas ósseos 1

Algoritmo de Investigação Prático

  1. Paciente com cálculos de oxalato de cálcio de início precoce, nefrolitíase recorrente ou história familiar: Inicie investigação 3, 4

  2. Colete urina de 24 horas acidificada (pH <2) para oxalato; repita 2-3 vezes 1

  3. Se oxalato >1 mmol/1.73 m²/dia: Exclua causas entéricas de hiperoxalúria 1

  4. Solicite metabólitos urinários específicos (glicolato, L-glicerato, HOG, DHG) em laboratório especializado 1

  5. Realize teste genético (AGXT, GRHPR, HOGA1) para confirmação diagnóstica e tipagem 1

  6. Se insuficiência renal avançada (DRC estágio 4-5): Meça oxalato plasmático em vez de urinário 1

  7. Complete avaliação sistêmica: Ultrassom renal, exame oftalmológico, ultrassom cardíaco 1

Considerações Especiais em Pediatria

  • Cinquenta por cento dos pacientes são diagnosticados antes dos 5 anos de idade 4
  • A oxalúria primária infantil (insuficiência renal estágio 5D antes de 1 ano de idade) tem curso particularmente grave 1, 4
  • Triagem familiar é justificada, pois irmãos identificados por triagem familiar têm doença significativa apesar de nenhuma suspeita clínica externa no diagnóstico 3
  • Consanguinidade e história familiar de doença renal terminal na infância devem sempre levantar suspeita de OP tipo 1 5, 4

References

1
Guideline

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