How should I evaluate and manage a patient with a positive Janus kinase 2 (JAK2) V617F mutation and persistent thrombocytosis?

JAK2 Mutation and Thrombocytosis: Evaluation and Management

Mechanizm mutacji JAK2 V617F

Mutacja JAK2 V617F powoduje konstytutywną aktywację szlaku sygnałowego JAK-STAT, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek szpiku kostnego, w tym megakariocytów odpowiedzialnych za produkcję płytek krwi. 1, 2 Ta mutacja punktowa sprawia, że normalne komórki progenitorowe stają się nadwrażliwe na trombopoetynę, erytropoetynę i czynniki wzrostu mieloidalnego, co skutkuje trójliniową mieloproliferacją 2.

Diagnostyka przy dodatniej mutacji JAK2 V617F i trombocytozie

Krok 1: Potwierdzenie rozpoznania nowotworu mieloproliferacyjnego

Przy dodatniej mutacji JAK2 V617F i utrzymującej się trombocytozie należy rozważyć trzy główne rozpoznania 1:

• Czerwienica prawdziwa (PV): Mutacja JAK2 V617F występuje u >95% pacjentów 1, 3
• Nadpłytkowość samoistna (ET): Mutacja JAK2 V617F występuje u ~50-60% pacjentów 1, 3
• Pierwotne włóknienie szpiku (PMF): Mutacja JAK2 V617F występuje u ~50-60% pacjentów 1

Krok 2: Zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO

Dla nadpłytkowości samoistnej (ET) wymagane jest spełnienie wszystkich 4 kryteriów 1:

1. Utrzymująca się liczba płytek ≥450 × 10⁹/L 1
2. Biopsja szpiku kostnego wykazująca proliferację głównie linii megakariocytowej z powiększonymi, dojrzałymi megakariocytami, bez istotnego wzrostu lub przesunięcia w lewo granulopojezy lub erytropojezy 1
3. Niespełnienie kryteriów WHO dla czerwienicy prawdziwej, pierwotnego włóknienia szpiku, CML BCR-ABL1-dodatniego lub zespołu mielodysplastycznego 1
4. Obecność mutacji JAK2 V617F (już potwierdzona) 1

Krok 3: Wykluczenie czerwienicy prawdziwej

Kluczowe jest wykluczenie PV, ponieważ pacjenci z mutacją JAK2 V617F i ET często mają cechy przypominające PV 4:

• Zmierz hemoglobinę i hematokryt: PV wymaga Hb >18,5 g/dl u mężczyzn lub >16,5 g/dl u kobiet 1
• Pacjenci JAK2 V617F-dodatni z ET mają średnio o 9,6 g/L wyższą hemoglobinę niż pacjenci JAK2-negatywni 4
• Oznacz ferrytynę w surowicy: Pacjenci z mutacją JAK2 V617F mają niższe stężenie ferrytyny (mediana 58 vs 91 μg/L) 4
• Jeśli hemoglobina jest podwyższona, ale poniżej progu PV, rozważ niedobór żelaza maskujący prawdziwą erytrocytozę 1, 5

Uwaga: Pacjenci JAK2 V617F-dodatni z ET i PV tworzą kontinuum biologiczne, a stopień erytrocytozy jest determinowany przez modyfikatory fizjologiczne lub genetyczne 4.

Krok 4: Obowiązkowa biopsja szpiku kostnego

Biopsja szpiku kostnego jest niezbędna przed rozpoczęciem leczenia cytoredukującego 1, 3, 6:

• Ocena stopnia włóknienia retikulinowego (skala 0-3) w celu wykluczenia PMF 1
• Charakterystyka morfologii megakariocytów: W ET duże, dojrzałe megakariocyty; w PMF atypowe megakariocyty z nieprawidłowym stosunkiem jądro/cytoplazma 1
• Ocena komórkości i proliferacji trójliniowej: Wykluczenie przedwłóknieniowej fazy PMF 1

Stratyfikacja ryzyka i leczenie

Dla nadpłytkowości samoistnej (ET)

Zastosuj system IPSET-thrombosis do stratyfikacji ryzyka zakrzepowego 1:

• Wiek ≥60 lat: 1 punkt 1
• Przebyta zakrzepica: 2 punkty 1
• Obecność mutacji JAK2 V617F: 2 punkty 1
• Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (palenie, cukrzyca, nadciśnienie, hipercholesterolemia): 1 punkt 1

Kategorie ryzyka 1:

• Niskie ryzyko: 0-1 punkt
• Pośrednie ryzyko: 2 punkty
• Wysokie ryzyko: ≥3 punkty

Leczenie w zależności od ryzyka

Pacjenci wysokiego ryzyka (wiek ≥60 lat LUB przebyta zakrzepica) 1, 3:

• Terapia cytoredukująca pierwszego rzutu: Hydroksymocznik LUB interferon-alfa 1, 3
• Cel: Liczba płytek w zakresie prawidłowym 3, 6
• Niska dawka aspiryny (75-100 mg/dobę) 1, 3
• Pacjenci JAK2 V617F-dodatni są bardziej wrażliwi na hydroksymocznik niż pacjenci JAK2-negatywni 4

Pacjenci niskiego ryzyka (wiek <60 lat BEZ przebytej zakrzepicy) 1, 3:

• Niska dawka aspiryny (75-100 mg/dobę) 1, 3
• Obserwacja bez terapii cytoredukującej 1, 3

Wskazania do rozpoczęcia terapii cytoredukującej

Rozważ terapię cytoredukującą nawet u pacjentów niskiego ryzyka, jeśli występują 3, 5:

• Objawowa splenomegalia 3, 5
• Postępująca leukocytoza lub trombocytoza 3, 5
• Nietolerancja lub nieadekwatna odpowiedź na flebotomię (w przypadku PV) 3, 5

Monitorowanie

Regularne badania kontrolne co 3-6 miesięcy 3, 6:

• Morfologia krwi obwodowej: Ocena odpowiedzi na leczenie i monitorowanie cytopenii 3, 6
• Ocena wielkości śledziony: Badanie fizykalne lub USG 3, 6
• Ocena powikłań zakrzepowych i krwotocznych 3, 6

Biopsja szpiku kostnego kontrolna 3, 6:

• Przed rozpoczęciem terapii cytoredukującej 3, 6
• Przy podejrzeniu progresji do włóknienia szpiku 1, 3

Szczególne sytuacje kliniczne

Ekstremalna trombocytoza (>1500 × 10⁹/L)

Ryzyko nabytej choroby von Willebranda i krwawień 3:

• Rozważ tymczasowe wstrzymanie aspiryny do czasu obniżenia liczby płytek 3
• Pilna terapia cytoredukująca 3

Zakrzepica żył trzewnych

Leczenie heparynami drobnocząsteczkowymi, następnie długotrwała antykoagulacja doustna 3:

• Hydroksymocznik w celu obniżenia liczby płytek 3

Trombocytopenia w trakcie leczenia

Modyfikacja antykoagulacji w zależności od liczby płytek 6:

• Płytki >50 × 10⁹/L: Kontynuuj pełną antykoagulację terapeutyczną 6
• Płytki 25-50 × 10⁹/L: Zmniejsz dawkę antykoagulacji do 50% lub dawki profilaktycznej 6
• Płytki <25 × 10⁹/L: Rozważ wstrzymanie antykoagulacji, chyba że wysokie ryzyko zakrzepowe 6

Pułapki diagnostyczne

• Niedobór żelaza może maskować PV, obniżając hemoglobinę poniżej progów diagnostycznych, podczas gdy liczba erytrocytów pozostaje podwyższona, a MCV obniżone 5
• Reaktywna trombocytoza (niedobór żelaza, stan zapalny, nowotwór) musi być wykluczona, ale jej obecność nie wyklucza ET, jeśli spełnione są inne kryteria 1
• Pacjenci JAK2 V617F-dodatni z ET mogą ewoluować do PV w trakcie obserwacji długoterminowej 4, 2
• Około 10-15% przypadków ET jest potrójnie negatywnych (JAK2/CALR/MPL-negatywne), ale nadal reprezentuje prawdziwy klonalny MPN na podstawie histopatologii szpiku 3