Patogenesi della Sindrome di Ehlers-Danlos
Meccanismi Molecolari Fondamentali
La patogenesi della sindrome di Ehlers-Danlos deriva principalmente da difetti genetici che alterano la biosintesi, l'organizzazione e l'assemblaggio sovramolecolare delle fibrille di collagene nella matrice extracellulare. 1, 2
EDS Vascolare (Tipo IV)
- Le mutazioni nel gene COL3A1 producono collagene di tipo III strutturalmente anomalo nei fibroblasti, causando fragilità della parete arteriosa caratteristica dell'EDS vascolare (ereditarietà autosomica dominante) 1
- Il collagene difettoso nelle pareti arteriose precipita dissecazione e rottura arteriosa spontanea, spesso senza aneurisma precedente 1
- Le anomalie combinate di collagene ed elastina indeboliscono la media aortica, aumentano lo stress parietale e predispongono a dilatazione aortica, formazione di aneurismi e possibile dissecazione o rottura 1
- Ogni famiglia ha tipicamente la propria mutazione specifica, rendendo lo screening genetico sistematico impraticabile 1
- Non esistono correlazioni genotipo-fenotipo stabilite, quindi la mutazione specifica non predice il tipo, il decorso o la gravità della malattia 1
EDS Classica (Tipi I e II)
- L'EDS classica è causata da difetti nel collagene di tipo V, che alterano la biosintesi e l'elaborazione del collagene 3
- Nei fibroblasti dell'EDS classica, processi chiave come la biosintesi/elaborazione del collagene, il controllo di qualità del ripiegamento proteico, l'omeostasi del reticolo endoplasmatico, l'autofagia e la guarigione delle ferite sono perturbati 3
EDS Ipermobile (hEDS)
- Le biopsie cutanee nell'hEDS mostrano un'architettura alterata delle fibrille di collagene che induce disfunzione dei fibroblasti, manifestata da adesione cellulare anomala e organizzazione citoscheletrica 1
- Studi recenti propongono che meccanismi autoimmuni possano contribuire anche alla patogenesi dell'hEDS 1
- Le cellule hEDS mostrano cambiamenti nell'espressione genica relativi alle interazioni cellula-matrice, risposte infiammatorie/dolorose e acquisizione di un fenotipo miofibroblastico pro-infiammatorio in vitro 3
- Il tessuto connettivo nell'hEDS è più morbido e meno rigido del normale a causa della disorganizzazione delle fibre di collagene ed elastina 4
Base Genetica e Classificazione
- Attualmente sono riconosciuti 13 sottotipi di EDS, causati da difetti in 20 geni diversi principalmente coinvolti nella sintesi e nel mantenimento del collagene e della matrice extracellulare 1, 5, 2
- 12 dei 13 sottotipi riconosciuti sono rari e monogenici con cause genetiche identificate 1
- Il tipo ipermobile è il più comune, rappresentando l'80-90% di tutti i casi di EDS 1, 4
- Per l'hEDS, che è il sottotipo più frequente, la base molecolare rimane sconosciuta e la diagnosi è esclusivamente clinica in assenza di test di laboratorio definitivi 6, 5
Alterazioni Cellulari e della Matrice Extracellulare
- Le analisi molecolari su campioni di pazienti (principalmente colture di fibroblasti dermici), combinate con studi su modelli animali, hanno evidenziato che parte della patogenesi dell'EDS può essere attribuita a dinamiche cellulari compromesse 2
- Le cellule dei pazienti con EDS, pur condividendo un rimodellamento patologico della matrice extracellulare, mostrano differenze nei meccanismi patogenetici sottostanti 3
- Le alterazioni extracellulari, pericellulari e intracellulari sono implicate nella patogenesi dell'EDS, sebbene la comprensione completa delle conseguenze (extra)cellulari sia ancora limitata 2
Conseguenze Cliniche dei Difetti Molecolari
- Il collagene difettoso nelle pareti arteriose porta a dissecazione e rottura spontanea anche senza formazione di aneurisma nei pazienti con EDS vascolare 1
- La gravidanza nelle donne con EDS è associata a maggiore rischio di rottura vascolare a causa del collagene vascolare difettoso 1
- L'emorragia post-partum può essere grave e le incisioni guariscono lentamente, richiedendo ritenzione prolungata delle suture per evitare la deiscenza della ferita 1