In a patient with a pigmented skin lesion biopsied showing atypical melanocytic cells with necrosis, strong SOX10 positivity and a PD‑L1 tumor‑proportion score of 4%, what are the appropriate next clinical management steps?

Prise en charge d'une récidive suspectée de mélanome avec SOX10 positif et PD-L1 TPS 4%

Chez ce patient présentant une biopsie confirmant une localisation métastatique de mélanome (cellules atypiques avec nécrose, SOX10 positif), la priorité immédiate est de réaliser un bilan d'extension complet par imagerie (TEP-TDM ou TDM thoraco-abdomino-pelvienne) pour déterminer le stade précis (III versus IV), suivi d'un test de mutation BRAF obligatoire sur le tissu tumoral pour guider le choix thérapeutique. 1

Confirmation diagnostique et caractérisation moléculaire

• Le diagnostic de mélanome métastatique est confirmé par la présence de cellules atypiques avec noyaux augmentés de volume, nucléoles volumineux, plages de nécrose, et expression de SOX10, un marqueur hautement sensible (100%) pour les néoplasies mélanocytiques 2, 3
• Le test de mutation BRAF V600 est obligatoire pour tous les patients avec mélanome de stade III résécable/non résécable ou stade IV, car il détermine l'éligibilité aux thérapies ciblées (inhibiteurs BRAF/MEK) 1
• Si BRAF est sauvage, rechercher les mutations NRAS et c-KIT pour identifier d'autres drivers actionnables et orienter vers des essais cliniques 1
• Le score PD-L1 TPS de 4% est informatif mais ne contre-indique aucune immunothérapie, bien que certaines données suggèrent qu'un TPS <1% pourrait favoriser la bithérapie immunologique 4

Bilan d'extension obligatoire

• Examen physique complet recherchant spécifiquement : autres lésions cutanées suspectes, métastases satellites, métastases en transit, adénopathies régionales palpables, et signes de métastases à distance 1
• Imagerie systématique pour les stades élevés : TEP-TDM corps entier (préféré) ou TDM thoraco-abdomino-pelvienne avec IRM cérébrale pour détecter les métastases viscérales et ganglionnaires 1
• L'imagerie est indispensable pour distinguer le stade III (maladie régionale) du stade IV (métastases à distance), car cela modifie radicalement la stratégie thérapeutique 1

Stratégie thérapeutique selon le stade

Si maladie résécable (stade III ou métastase unique)

• Résection chirurgicale complète (R0) en première intention chez les patients avec bon état général et maladie locorégionale ou métastase unique isolée, car cela offre un potentiel de contrôle à long terme 1
• Biopsie du ganglion sentinelle si la lésion primaire a une épaisseur de Breslow >1 mm et/ou présente une ulcération, pour un staging précis 1
• Curage ganglionnaire complet n'est plus recommandé systématiquement pour les patients avec ganglion sentinelle positif 1
• Après résection complète d'un stade III, thérapie adjuvante obligatoire avec anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) ou dabrafenib/trametinib (si BRAF muté) pour améliorer la survie sans récidive 1

Si maladie métastatique non résécable (stade IV)

Algorithme thérapeutique de première ligne 1 :

1. Pour TOUS les patients (BRAF muté ou sauvage) :

   • Anti-PD-1 en monothérapie (pembrolizumab ou nivolumab) est un standard de soins [niveau I, A] 1
   • Bithérapie nivolumab + ipilimumab est également un standard, particulièrement si charge tumorale élevée ou PD-L1 bas, mais avec toxicité accrue 1

2. Pour patients BRAF V600 mutés spécifiquement :

   • Bithérapie inhibiteurs BRAF/MEK (dabrafenib/trametinib ou vémurafenib/cobimétinib) est une option de première ligne équivalente à l'immunothérapie [niveau I, A] 1
   • Choix entre immunothérapie et thérapie ciblée basé sur : charge tumorale (ciblée si progression rapide nécessitant réponse rapide), symptômes (ciblée pour soulagement rapide), LDH élevé (favorise ciblée), contre-indications à l'immunothérapie 1

3. Pour patients BRAF sauvage :

   • Options limitées en deuxième ligne après échec d'anti-PD-1 : ipilimumab seul ou nivolumab + ipilimumab si PD-1 seul en première ligne 1
   • Inclusion dans essais cliniques fortement recommandée 1

Considérations spécifiques au PD-L1 TPS 4%

• Un TPS de 4% ne modifie PAS l'indication d'immunothérapie, car les anti-PD-1 sont efficaces indépendamment du statut PD-L1 en mélanome 1
• Des données récentes suggèrent qu'un TPS <1% pourrait être associé à de meilleurs résultats avec la bithérapie nivolumab + ipilimumab versus monothérapie, mais cela reste à confirmer 4
• L'évaluation du PD-L1 peut être améliorée par double immunomarquage PD-L1/SOX10 pour réduire l'interférence des cellules inflammatoires, particulièrement dans la zone 1-5% 4

Pièges à éviter

• Ne jamais retarder le test BRAF en attendant la progression clinique, car il doit être disponible avant toute décision thérapeutique pour maladie avancée 1
• Ne pas se fier uniquement au PD-L1 pour exclure l'immunothérapie, car même les tumeurs PD-L1 négatives peuvent répondre aux anti-PD-1 1
• Ne pas négliger les métastases cérébrales : IRM cérébrale systématique car leur présence modifie la prise en charge (radiochirurgie stéréotaxique préférée pour lésions limitées) 1
• Éviter la radiothérapie adjuvante systématique après résection de stade III, car elle n'améliore pas la survie et est réservée aux marges R1 ou maladie volumineuse 1

Surveillance et suivi

• Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans, puis annuellement jusqu'à 10 ans pour les stades III 1
• Surveillance de la peau complète à chaque visite pour détecter de nouveaux mélanomes primitifs (risque de 8% dans les 2 ans) 1
• Éducation du patient sur l'auto-examen cutané, l'évitement des coups de soleil, et la photoprotection stricte à vie 1
• Imagerie de surveillance basée sur les besoins cliniques pour les stades III/IV, sans consensus sur la fréquence optimale 1