In a 68-year-old patient with persistent insomnia while taking zolpidem and escitalopram 10 mg daily, can a low-dose trial of mirtazapine be attempted?

Mirtazapina a bassa dose per l'insonnia persistente

Sì, si può tentare con mirtazapina a bassa dose (7,5 mg) come opzione di terza linea dopo che gli agonisti dei recettori benzodiazepinici hanno fallito, specialmente se il paziente presenta depressione o ansia comorbide. 1, 2

Razionale per l'aggiunta di mirtazapina

• La mirtazapina è raccomandata dall'American Academy of Sleep Medicine come antidepressivo sedativo di terza linea quando gli agonisti dei recettori benzodiazepinici (come zolpidem) non hanno avuto successo o quando è presente depressione/ansia comorbide 1, 2
• La mirtazapina 7,5 mg è particolarmente efficace per l'insonnia con problemi di mantenimento del sonno – uno studio randomizzato controllato del 2025 su adulti anziani ha dimostrato una riduzione significativa del punteggio ISI di -6,5 punti rispetto a -2,9 con placebo (p=0,003) dopo 28 giorni 3
• Paradossalmente, le dosi più basse (7,5 mg) sono più sedative delle dosi più alte perché l'antagonismo del recettore H₁ dell'istamina predomina a basse dosi, mentre l'attivazione noradrenergica aumenta a dosi più elevate 4

Schema di dosaggio specifico

• Iniziare con mirtazapina 7,5 mg al momento di coricarsi insieme alla continuazione di escitalopram 10 mg 2, 3
• Se dopo 1-2 settimane l'insonnia persiste, aumentare a 15 mg 2, 5
• La mirtazapina deve essere assunta ogni sera in modo programmato, non al bisogno, perché richiede livelli ematici costanti per mantenere gli effetti sedativi (emivita 20-40 ore) 2
• Rivalutare dopo 6 settimane per valutare la latenza del sonno, il tempo totale di sonno, i risvegli notturni e il funzionamento diurno 2, 5

Profilo di sicurezza con escitalopram

• La mirtazapina ha un'attività anticolinergica muscarinica molto debole e un'inibizione minima del citocromo P450, rendendola sicura da co-somministrare con escitalopram senza interazioni farmacologiche clinicamente significative 4
• Gli effetti avversi più comuni includono sonnolenza transitoria, aumento dell'appetito e aumento di peso, attribuibili all'attività antistaminica H₁ a basse dosi 4
• Nello studio MIRAGE, 6 partecipanti su 30 nel gruppo mirtazapina hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (principalmente sonnolenza e vertigini), ma nessun evento avverso grave 3

Gestione dello zolpidem

• Interrompere completamente lo zolpidem prima di iniziare la mirtazapina, poiché si è dimostrato inefficace in questo paziente 2
• La combinazione di più agenti sedativi (zolpidem + mirtazapina) aumenta significativamente i rischi di depressione respiratoria, compromissione cognitiva, cadute e comportamenti complessi del sonno 1, 2

Terapia comportamentale obbligatoria

• La terapia cognitivo-comportamentale per l'insonnia (CBT-I) deve essere iniziata o ottimizzata insieme alla mirtazapina, poiché la terapia comportamentale fornisce risultati a lungo termine superiori e benefici sostenuti dopo l'interruzione del farmaco 1, 2
• La CBT-I include controllo dello stimolo (usare il letto solo per dormire), restrizione del sonno (limitare il tempo a letto al tempo di sonno effettivo + 30 minuti) e ristrutturazione cognitiva delle convinzioni negative sul sonno 1, 2

Opzioni alternative se la mirtazapina fallisce

• Doxepina a basso dosaggio 3-6 mg – riduce il risveglio dopo l'inizio del sonno di 22-23 minuti con effetti anticolinergici minimi e nessun potenziale di abuso 1, 2
• Suvorexant 10 mg – antagonista del recettore dell'orexina che riduce il risveglio dopo l'inizio del sonno di 16-28 minuti con un rischio inferiore di compromissione cognitiva rispetto agli agenti benzodiazepinici 1, 2
• Eszopiclone 2-3 mg – migliora sia l'inizio che il mantenimento del sonno, aumentando il tempo totale di sonno di 28-57 minuti 1, 2

Errori comuni da evitare

• Non prescrivere mirtazapina al bisogno – richiede un dosaggio programmato ogni sera per essere efficace 2
• Non combinare mirtazapina con zolpidem o benzodiazepine – aumenta drasticamente i rischi di sicurezza 1, 2
• Non iniziare la farmacoterapia senza implementare la CBT-I – la terapia comportamentale fornisce benefici più duraturi 1, 2
• Non utilizzare trazodone come alternativa – produce solo una riduzione di ~10 minuti della latenza del sonno senza miglioramento della qualità soggettiva del sonno, e i danni superano i benefici 1, 2
• Non utilizzare antipsicotici (quetiapina, olanzapina) – evidenze deboli per l'insonnia e rischi significativi (aumento di peso, disregolazione metabolica, mortalità aumentata negli anziani) 2, 6

Monitoraggio e durata

• Rivalutare dopo 6 settimane per valutare l'efficacia sulla gravità dell'insonnia, il funzionamento diurno e gli effetti avversi 3, 5
• Lo studio DREAMING ha mostrato che la mirtazapina ha fornito una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante della gravità dell'insonnia a 6 settimane, ma non ai punti temporali successivi 5
• Utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve necessaria, integrando la CBT-I per facilitare l'eventuale riduzione graduale 2
• Monitorare l'aumento di peso, la sedazione mattutina e la compromissione cognitiva durante il trattamento 3, 4