Was ist Lipoprotein(a)?
Lipoprotein(a) – kurz Lp(a) – ist ein genetisch determiniertes, LDL-ähnliches Cholesterinpartikel, das kovalent an Apolipoprotein(a) gebunden ist und als unabhängiger, kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen gilt. 1, 2, 3
Struktur und Biochemie
Lp(a) besteht aus einem LDL-ähnlichen Kern-Lipoprotein plus dem Glykoprotein Apolipoprotein(a) [Apo(a)], die durch eine Disulfidbrücke kovalent verbunden sind. 1
Der Lipidkern von Lp(a) ist praktisch nicht von dem des LDL zu unterscheiden, wobei die Disulfidbrücke Cys4326 in ApoB-100 mit Cys4057 in Apo(a) verknüpft. 1
Apo(a) besitzt eine einzigartige Struktur aus repetitiven Protein-Segmenten, sogenannten Kringles, die hochgradig homolog zu Kringle-IV des Plasminogens sind. 1
Es existieren beim Menschen 30 oder mehr genetisch determinierte Apo(a)-Isoformen, die zu erheblicher Größenheterogenität führen – die kleinste Isoform enthält 11 Kringle-IV-Domänen, während größere Isoformen bis zu 40 Kopien von Kringle-IV Typ 2 aufweisen können. 1
Genetische Determination und Variabilität
70–90 % der Lp(a)-Konzentration werden durch das LPA-Gen bestimmt, das für Apo(a) kodiert, wodurch Lp(a) einer der am stärksten genetisch determinierten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen ist. 4, 5
Die Plasmakonzentrationen zeigen eine mehrere hundertfache interindividuelle Variabilität von <0,1 mg/dL bis >300 mg/dL. 5
Lp(a)-Spiegel bleiben über die gesamte Lebensdauer stabil, da sie genetisch festgelegt sind – serielle Messungen sind daher in der Regel nicht erforderlich, außer zur Therapiekontrolle. 4
Pathophysiologische Mechanismen
Lp(a) fördert Atherosklerose wie LDL, verursacht Entzündungen durch oxidierte Phospholipide und besitzt antifibrinolytische/prothrombotische Eigenschaften. 4, 2, 6
Lp(a) ist der bevorzugte Lipoprotein-Träger für oxidierte Phospholipide (OxPL), was vaskuläre Entzündung, atherosklerotische Läsionen, endotheliale Dysfunktion und Thrombogenität negativ beeinflusst. 2
Lp(a)-Partikel sind etwa 7-fach atherogener als LDL-Partikel auf Partikel-Basis. 4
Kardiovaskuläres Risiko
Das Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) ist bei Kaukasiern mit erhöhtem Lp(a) mehr als zweifach erhöht. 1, 5
Erhöhtes Lp(a) ist ein unabhängiger Risikofaktor für Myokardinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinsuffizienz, Aortenklappenstenose und Gesamtmortalität. 3, 6, 5
Eine kausale Beziehung zwischen Lp(a)-Konzentrationen und KHK oder Myokardinfarkt wurde durch Mendelische Randomisierung nachgewiesen. 1, 5
Personen mit sowohl erhöhtem Lp(a) (>30 mg/dL) als auch erhöhtem LDL-Cholesterin haben ein 10-fach oder höheres Myokardinfarkt-Risiko im Vergleich zu Personen mit normalen Werten beider Parameter. 7
Wann sollte Lp(a) gemessen werden?
Die European Society of Cardiology empfiehlt die Lp(a)-Messung bei Patienten mit vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung ohne offensichtliche Risikofaktoren, bei familiärer Hypercholesterinämie, bei Familienanamnese vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankungen oder erhöhtem Lp(a), bei rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen trotz optimaler lipidsenkender Therapie und bei ≥5 % 10-Jahres-Risiko für tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen. 4, 7
Patienten mit intermediärem kardiovaskulärem Risiko nach Framingham, PROCAM, ESC Heart Score oder australischen/neuseeländischen Risiko-Scores sollten Lp(a) messen lassen. 4, 7
Kinder mit erhöhtem Lp(a) haben ein vierfach erhöhtes Risiko für akuten ischämischen Schlaganfall, und das Risiko für rezidivierende Schlaganfälle steigt um mehr als das 10-fache bei Lp(a) >90. Perzentile. 4
Risikoschwellenwerte
Traditionelle Schwellenwerte für erhöhtes Lp(a) liegen bei >30 mg/dL oder >75 nmol/L, was etwa der 75. Perzentile in weißen Populationen entspricht. 4, 7
Die europäischen Leitlinien definieren signifikantes Risiko bei Lp(a) >50 mg/dL, was etwa 100–125 nmol/L entspricht. 4, 7
Das Risiko steigt progressiv mit höheren Lp(a)-Spiegeln, mit besonders hohem Risiko bei >100 mg/dL. 4
Etwa 20–25 % der globalen Bevölkerung haben Lp(a)-Spiegel ≥50 mg/dL, was ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bedeutet. 6
Therapeutische Ansätze
Die American College of Cardiology empfiehlt aggressive LDL-Cholesterin-Senkung als primäre Managementstrategie für Patienten mit erhöhtem Lp(a), mit niedrigeren LDL-C-Zielen (<70 mg/dL) für diese Hochrisikopatienten. 4
Niacin senkt Lp(a) um 30–35 % bei Dosen bis 2000 mg/Tag und ist derzeit das wirksamste konventionelle Medikament speziell zur Lp(a)-Senkung. 4
PCSK9-Inhibitoren senken Lp(a) um etwa 25–30 % bei gleichzeitiger 50–60 %iger LDL-C-Reduktion und sollten bei Hochrisikopatienten mit Lp(a) >100 mg/dL oder zusätzlichen Risikofaktoren erwogen werden. 4
Lipoprotein-Apherese senkt Lp(a) um bis zu 80 % und sollte bei Patienten mit Lp(a) >60 mg/dL erwogen werden, die kardiovaskuläre Ereignisse oder Krankheitsprogression trotz optimaler medikamentöser Therapie entwickeln. 4
Statine und Ezetimib können Lp(a)-Masse und Lp(a)-C-Spiegel tatsächlich erhöhen, obwohl sie kardiovaskuläre Vorteile bieten. 4
Wichtige Fallstricke
Das Erreichen von LDL-C-Zielwerten eliminiert das kardiovaskuläre Risiko nicht, da erhöhtes Lp(a) ein Residualrisiko auch bei optimaler LDL-C-Kontrolle verleiht. 4
Standard-"LDL-C"-Labormessungen können Lp(a)-Cholesterin nicht von echtem LDL-Cholesterin trennen, wobei Lp(a)-C etwa 30–45 % der Lp(a)-Masse ausmacht. 4, 7
Lifestyle-Modifikationen allein (Diät, Bewegung, Gewichtsverlust) senken Lp(a)-Spiegel nicht signifikant, da 70–90 % der Variation genetisch determiniert sind. 4