In a patient with genetically confirmed hereditary transthyretin amyloidosis presenting with cardiac involvement and polyneuropathy, how should disease-modifying therapy be initiated?

Tratamento da Amiloidose Hereditária por Transtirretina com Envolvimento Cardíaco e Polineuropatia

Em pacientes com amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRv) confirmada geneticamente apresentando sintomas cardíacos e polineuropatia, inicie terapia modificadora de doença com tafamidis para o envolvimento cardíaco e adicione um silenciador de TTR (patisiran, inotersen ou vutrisiran) especificamente para a polineuropatia, combinando com manejo sintomático agressivo desde o início. 1

Abordagem Terapêutica Modificadora de Doença

Para o Envolvimento Cardíaco

• Tafamidis é o tratamento de escolha para pacientes com cardiomiopatia por ATTR (ATTRv ou tipo selvagem) com sintomas de insuficiência cardíaca NYHA classe I-III, reduzindo morbidade e mortalidade cardiovascular 1
• O tafamidis funciona como estabilizador do tetrâmero de TTR, prevenindo o desdobramento e deposição de fibrilas amiloides 1, 2
• Este medicamento está indicado independentemente de haver polineuropatia concomitante 1, 3

Para a Polineuropatia

Escolha um dos três silenciadores de TTR aprovados pela FDA especificamente para ATTRv com polineuropatia: 1

Opção 1: Vutrisiran (mais conveniente)

• Dose: 25 mg subcutâneo a cada 3 meses 1, 4, 5
• Vantagem: Esquema de dosagem mais conveniente (trimestral) 5
• Requer: Suplementação diária de vitamina A 3.000 UI 1, 4, 5
• Sem necessidade de pré-medicação 4

Opção 2: Patisiran

• Dose: 0,3 mg/kg IV a cada 3 semanas (máximo 30 mg para pacientes ≥100 kg) 1
• Requer: Pré-medicação com dexametasona 10 mg IV, acetaminofeno 500 mg, difenidramina 50 mg, famotidina 20 mg 1
• Requer: Suplementação diária de vitamina A 3.000 UI 1

Opção 3: Inotersen

• Dose: 284 mg subcutâneo uma vez por semana 1, 6
• Requer: Suplementação diária de vitamina A 3.000 UI 1, 6
• Monitoramento rigoroso obrigatório: Contagem de plaquetas semanalmente e creatinina sérica, TFGe, UPCR a cada 2 semanas 1, 6
• Contraindicações: Não iniciar se plaquetas <100 x 10⁹/L ou UPCR ≥1000 mg/g 6

Considerações Importantes sobre Silenciadores de TTR

• O tratamento precoce é fundamental: Pacientes tratados mais cedo apresentam melhores medidas de comprometimento neuropático e qualidade de vida do que aqueles cujo tratamento é adiado por 1 ano ou mais 4, 7
• Todos os três silenciadores são aprovados APENAS para ATTRv com polineuropatia, não para ATTR tipo selvagem, síndrome do túnel do carpo isolada ou estenose lombar 1, 4
• Mecanismo: Estes agentes suprimem a síntese hepática de TTR através de interferência de RNA, resultando em estabilização ou reversão da progressão da doença 4, 2

Monitoramento Laboratorial Essencial

Antes de Iniciar Silenciadores de TTR

• Contagem de plaquetas, creatinina sérica, TFGe, UPCR, ALT, AST, bilirrubina total e urinálise 6

Durante o Tratamento com Inotersen (mais rigoroso)

• Plaquetas: Semanalmente durante todo o tratamento e por 8 semanas após descontinuação 6
• Função renal: Creatinina sérica, TFGe, UPCR e urinálise a cada 2 semanas 6
• Suspender se: Plaquetas <50 x 10⁹/L, TFGe <45 mL/min/1,73 m², ou UPCR ≥1000 mg/g 6
• Descontinuar permanentemente se: UPCR ≥2000 mg/g com glomerulonefrite aguda confirmada 6

Durante o Tratamento com Patisiran ou Vutrisiran

• Monitoramento menos intensivo que inotersen, mas ainda requer vigilância de função renal e suplementação de vitamina A 1, 4

Manejo Sintomático Concomitante

Para Dor Neuropática

Inicie um dos seguintes agentes: 1

• Pregabalina: 75 mg 2x/dia, aumentar após 4-7 dias até 300 mg/dia, máximo 600 mg/dia 1
• Gabapentina: 300 mg ao deitar, aumentar a cada 4-7 dias até 1.800 mg/dia, máximo 3.600 mg/dia 1
• Duloxetina: 20-30 mg 1x/dia, aumentar semanalmente até 60 mg/dia, máximo 120 mg/dia 1

Evite antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) em pacientes com hipotensão ortostática ou outros sintomas autonômicos, pois podem exacerbar esses sintomas 1

Para Hipotensão Ortostática

Medidas não farmacológicas primeiro: 1

• Meias de compressão até o joelho ou coxa 1
• Faixas abdominais (se toleradas) 1
• Aumento da ingesta de líquidos e comprimidos de sal (se insuficiência cardíaca permitir) 1

Se necessário, agentes farmacológicos: 1

• Piridostigmina: 30 mg 2-3x/dia (preferível, menor risco de hipertensão supina) 1
• Midodrina: 2,5 mg 3x/dia, titular até 10 mg 3x/dia (pode ser mal tolerada na IC) 1
• Droxidopa: 100 mg 3x/dia, titular até 600 mg 3x/dia (pode ser mal tolerada na IC) 1
• Fludrocortisona: 0,1 mg/dia, máximo 1,0 mg/dia (evitar na IC) 1

Armadilhas Comuns e Precauções

Manejo da Insuficiência Cardíaca

• Terapia médica guiada por diretrizes (GDMT) pode ser mal tolerada em pacientes com cardiomiopatia por ATTR e FE ≤40% 1
• Efeitos vasodilatadores de IECA, BRA e INRA podem exacerbar hipotensão, especialmente com disfunção autonômica associada à amiloide 1
• Betabloqueadores podem piorar sintomas de IC, pois pacientes com ATTR-CM dependem da resposta da frequência cardíaca para manter débito cardíaco 1

Anticoagulação

• Considere anticoagulação em pacientes com amiloidose cardíaca e fibrilação atrial independentemente do escore CHA₂DS₂-VASc, devido ao risco aumentado de trombose 1

Suplementação de Vitamina A

• Todos os silenciadores de TTR reduzem níveis séricos de vitamina A, exigindo suplementação obrigatória de 3.000 UI diariamente 1, 4, 5
• A deficiência de vitamina A pode piorar a neuropatia 8

Avaliação de Resposta ao Tratamento

• Os silenciadores de TTR devem demonstrar resposta benéfica comparada ao baseline (estabilização ou melhora da progressão da doença) 8, 4
• Se não houver resposta após período adequado de tratamento, considere terapias alternativas ou manejo sintomático mais agressivo 8

Limitações Específicas por Fenótipo

• Não há evidência de que estabilizadores ou silenciadores de TTR sejam benéficos para polineuropatia associada à ATTR tipo selvagem (ATTRwt) 1
• Estes medicamentos também não são benéficos para síndrome do túnel do carpo ou estenose lombar isoladas associadas à amiloidose 1