A 29-year-old woman with a 4-year history of near-daily fever, fatigue, low complement C3 and C4, nonspecific antinuclear antibody positivity, hypermobile Ehlers-Danlos syndrome, and ADHD—what is the most likely diagnosis and what work‑up and initial treatment should be pursued?

Wahrscheinlichste Diagnose und Abklärung bei 29-jähriger Patientin mit chronischem Fieber, Komplementerniedrigung und hEDS

Wahrscheinlichste Diagnose

Die Konstellation aus täglichem Fieber über 4 Jahre, erniedrigten C3- und C4-Komplementwerten, unspezifischen ANAs und bekanntem hypermobilem Ehlers-Danlos-Syndrom weist am ehesten auf ein autoinflammatorisches Syndrom oder eine systemische Immundysregulation hin, die mit hEDS assoziiert ist. 1

Die Komplementerniedrigung bei hEDS-Patienten ist ein neu erkanntes Phänomen, das auf eine systemische Immundysregulation hinweist und nicht nur eine Bindegewebserkrankung darstellt. 1

Diagnostische Abklärung

Sofortige Ausschlussdiagnostik

• Genetische Testung auf COL3A1-Mutation zum dringenden Ausschluss eines vaskulären EDS (Typ IV), da diese lebensbedrohliche Form mit medianem Überleben von 48 Jahren und hohem Risiko für arterielle Rupturen einhergeht. 2, 3

• MR-Angiographie von Kopf bis Becken zur Beurteilung der gesamten Aorta und Gefäßäste, falls vaskuläres EDS nicht ausgeschlossen werden kann. 2, 3

• Echokardiographie zur Beurteilung der Aortenwurzel, da 25-33% der hEDS-Patienten eine Aortendilatation aufweisen. 2, 3

Autoinflammatorische Syndrome

• Sequenzierung von Genen für periodische Fiebersyndrome: Pyrin (FMF), TNFRSF1A (TRAPS), MVK (HIDS/MKD), da diese mit episodischem Fieber, Gelenkschmerzen und systemischer Inflammation einhergehen. 4

• IL1RN- und IL36RN-Testung bei Hautbeteiligung oder Knochenbefunden. 4

• NOD2-Mutationsanalyse bei granulomatösen Manifestationen. 4

Komplementdefekte und Immundysregulation

• Wiederholung der Komplementmessung (C3, C4, CH50, AH50) zur Charakterisierung des Defekts, da frühe klassische und alternative Komplementdefekte mit systemischen Autoimmunerkrankungen oder rezidivierenden bakteriellen Infektionen einhergehen. 4

• Quantitative Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgE) zur Beurteilung der humoralen Immunität. 3

• Anti-Zytokin-Antikörper-Screening, insbesondere Anti-IL-17A, Anti-IL-17F, Anti-IL-22 (bei mukokutaner Candidiasis) und Anti-IFN-γ (bei mykobakterieller Suszeptibilität). 4

hEDS-assoziierte Komorbiditäten

• Posturale Vitalzeichen mit aktivem Stehtest: Herzfrequenzanstieg ≥30 Schläge/min innerhalb von 10 Minuten ohne orthostatische Hypotonie zur POTS-Diagnose, da bis zu 37,5% der hEDS-Patienten betroffen sind. 3, 5

• Basales Serum-Tryptase nur bei episodischen multisystemischen Symptomen (Flush, Urtikaria, Giemen) zur MCAS-Abklärung, nicht routinemäßig. 3, 5

• Zöliakie-Serologie sollte früh durchgeführt werden, da das Risiko bei hEDS-Patienten erhöht ist. 3

Weitere Labordiagnostik

• BSG und CRP zur Beurteilung der Entzündungsaktivität. 3

• Differentialblutbild zur Evaluation von Zytopenien oder Eosinophilie. 3

• LDH als Marker für Gewebeabbau. 3

• Vitamin B12 und Serum-Tryptase zur Unterscheidung myeloproliferativer Varianten mit Arteriopathie. 3

Initiale Therapie

Symptomatische Behandlung

• Antiinflammatorische Therapie mit IL-1-Antagonisten (Anakinra) oder TNF-Antagonisten bei bestätigtem autoinflammatorischem Syndrom, zusätzlich zu Kortikosteroiden oder Colchicin. 4

• Antibiotische Prophylaxe bei rezidivierenden Infektionen im Rahmen eines Komplementdefekts: Amoxicillin 500-1000 mg täglich oder zweimal täglich, alternativ Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg täglich oder zweimal täglich. 4

hEDS-spezifische Maßnahmen

• Niedrigresistenz-Übungsprogramm und Physiotherapie zur Verbesserung der Muskelstabilität und Gelenkfunktion als Eckpfeiler der hEDS-Behandlung. 2, 5

• Nicht-opioide Schmerztherapie, da Opioide insbesondere bei gastrointestinalen Manifestationen vermieden werden sollten. 2, 3, 5

• Kardiovaskuläre Überwachung: Echokardiographie alle 2-3 Jahre bis zum Erwachsenenalter, jährlich bei normaler Aortenwurzel, alle 6 Monate bei Durchmesser >4,5 cm oder Wachstum >0,5 cm/Jahr. 2, 3

Kritische Fallstricke

• Nicht ohne genetische Testung diagnostizieren: 26,4% der klinisch diagnostizierten hEDS-Fälle hatten alternative genetische Erkrankungen, die unterschiedliche Behandlungsstrategien erfordern. 2, 6

• Vaskuläres EDS nicht übersehen: Diese lebensbedrohliche Form erfordert dringende COL3A1-Testung und strikte Vermeidung invasiver vaskulärer Eingriffe aufgrund fataler Komplikationsrisiken. 2, 3

• Komplementerniedrigung bei hEDS ernst nehmen: Neue Forschung zeigt, dass hEDS mit systemischer Immundysregulation einhergeht, insbesondere Komplementsystem-Dysfunktion (C1QA, C3, C8A, C8B, C9 erniedrigt) und profibrotischen Zytokinen. 1

• Nicht routinemäßig MCAS-Testung durchführen: Nur bei episodischen multisystemischen Symptomen mit ≥2 betroffenen Organsystemen testen. 3, 5

Multidisziplinäre Betreuung

• Überweisung an Humangenetik zur definitiven Diagnose und Klassifikation aller vermuteten EDS-Fälle. 3, 5

• Immunologie-Konsil bei bestätigtem Komplementdefekt oder autoinflammatorischem Syndrom zur Therapiesteuerung. 4

• Rheumatologie zur Beurteilung der Gelenkbeteiligung und systemischen Inflammation. 5

• Kardiologie zur kardiovaskulären Überwachung. 2, 3, 5