Síndrome de Turcot
Definición y Clasificación Molecular
El síndrome de Turcot no es una entidad independiente, sino que representa dos síndromes genéticos distintos que se manifiestan con la combinación de neoplasias colorrectales y tumores cerebrales primarios. 1
La clasificación molecular divide el síndrome en dos variantes:
Variante Tipo 1 (Síndrome de Lynch)
- Asociado con mutaciones en genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) 1
- Tumor cerebral característico: glioblastoma multiforme 1, 2
- Los tumores colorrectales y cerebrales muestran inestabilidad de microsatélites 2, 3
- Representa casos de síndrome de Lynch con manifestaciones del sistema nervioso central 1
Variante Tipo 2 (Poliposis Adenomatosa Familiar)
- Asociado con mutaciones en el gen APC 1
- Tumor cerebral característico: meduloblastoma 1, 2
- También conocido como síndrome de Crail 1
- El riesgo relativo de meduloblastoma cerebeloso en pacientes con poliposis adenomatosa familiar es 92 veces mayor que en la población general (IC 95%: 29-269; P < 0.001) 2
Manifestaciones Clínicas
Manifestaciones Colorrectales
En la variante asociada a APC:
- Múltiples adenomas colorrectales (clásicamente >100 pólipos) 1
- Riesgo de cáncer colorrectal del 100% a los 40-50 años si no se interviene 1
- Manifestaciones extracolónicas: pólipos gástricos y duodenales, tumores desmoides, osteomas, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina 1
En la variante asociada a genes de reparación:
- Adenomas colorrectales solitarios o escasos (no poliposis masiva) 1
- Pólipos serrados planos 1
- Edad de presentación del cáncer colorrectal ligeramente mayor que en Lynch típico 1
Manifestaciones del Sistema Nervioso Central
- Meduloblastomas: predominan en familias con mutaciones APC (79% de los tumores cerebrales en estas familias) 2
- Glioblastomas multiformes: característicos de familias con mutaciones en genes de reparación 1, 2, 3
- La presentación sincrónica de glioblastoma y adenocarcinoma de colon puede asociarse con menor supervivencia 3
Diagnóstico
Evaluación Inicial
El diagnóstico requiere demostración de la combinación de neoplasias colorrectales y tumores cerebrales primarios, seguido de caracterización molecular para determinar el síndrome subyacente. 1
Estudios Moleculares Recomendados
Paso 1: Análisis del tumor
- Evaluar inestabilidad de microsatélites (MSI) en tejido tumoral colorrectal 1, 2
- Inmunohistoquímica para proteínas de reparación de errores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 1
Paso 2: Pruebas genéticas germinales según hallazgos tumorales
- Si hay MSI o pérdida de expresión de proteínas de reparación: secuenciación de genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 1, 4
- Si no hay MSI: análisis del gen APC 1
- En casos negativos con fenotipo de poliposis: considerar análisis de MUTYH 1
- En casos sin mutación identificada por métodos estándar: considerar análisis citogenético para detectar translocaciones que interrumpan APC 5
Consideración de Diagnóstico Diferencial
Síndrome de deficiencia constitucional de reparación de errores (CMMRD):
- Mutaciones bialélicas en genes de reparación 1
- Presentación en infancia/adolescencia con manchas café con leche, tumores cerebrales, oligopoliposis, neoplasias hematológicas 1
- Riesgo de cáncer del 90% antes de los 18 años 6
Manejo y Vigilancia
Para Variante Asociada a APC
Vigilancia colorrectal:
- Sigmoidoscopia flexible anual comenzando en la pubertad en familias con poliposis clásica 1
- Colonoscopia (no sigmoidoscopia) en formas atenuadas debido a distribución variable de adenomas 1
- Considerar colectomía profiláctica dado el riesgo de cáncer del 100% 1
Vigilancia extracolónica:
- Endoscopia digestiva alta para pólipos duodenales 1
- Vigilancia de tumores desmoides 1
- Evaluación oftalmológica para hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano 1
Para Variante Asociada a Genes de Reparación
Vigilancia colorrectal:
- Colonoscopia cada 1-2 años comenzando a los 20-25 años o 5-10 años antes del caso más joven en la familia 1
- Considerar colectomía extendida al momento del diagnóstico de cáncer colorrectal en pacientes jóvenes, dado el riesgo del 16% de segundo cáncer colorrectal a los 10 años 1
Vigilancia extracolónica:
- Vigilancia ginecológica (endometrio, ovario) en mujeres 1
- Considerar histerectomía y salpingo-ooforectomía profiláctica después de los 35 años y completada la paridad 1
- Vigilancia de otros cánceres asociados a Lynch (estómago, vías urinarias, páncreas) 1
Vigilancia Neurológica
Para ambas variantes:
- No existen guías establecidas para vigilancia de tumores cerebrales 2
- Mantener alto índice de sospecha ante síntomas neurológicos (cefalea progresiva, déficits neurológicos, convulsiones) 6
- Evaluación neurológica inmediata ante síntomas de alarma 6
Asesoramiento Genético
Patrón de herencia:
- Ambas variantes siguen herencia autosómica dominante 1
- 30-40% de casos de poliposis adenomatosa familiar representan mutaciones de novo 1
- Cada hijo de un portador tiene 50% de probabilidad de heredar la mutación 1
Pruebas predictivas:
- Ofrecer pruebas genéticas a familiares en riesgo una vez identificada la mutación causal 1
- Permite dirigir vigilancia intensiva solo a portadores 1
- En familias sin mutación identificada, todos los familiares en riesgo requieren vigilancia 1
Consideraciones Pronósticas
- El síndrome de Turcot asociado a mutaciones en genes de reparación puede tener peor pronóstico, especialmente con presentación sincrónica de tumores 3
- La supervivencia depende del tipo y estadio de los tumores al diagnóstico 3
- La identificación molecular temprana permite implementar vigilancia y cirugía profiláctica para reducir mortalidad por cáncer colorrectal 1