Síndrome de Turcot
Definición y Clasificación Molecular
El síndrome de Turcot comprende dos entidades hereditarias distintas que combinan neoplasia colorrectal con tumores cerebrales primarios, requiriendo caracterización molecular para guiar el manejo apropiado. 1
El síndrome se divide en dos tipos según su base genética:
- Tipo 1 (relacionado con Lynch): Causado por mutaciones germinales en genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 1, 2
- Tipo 2 (relacionado con PAF): Causado por variantes patogénicas en el gen APC 1, 2
Correlación Tumor-Genotipo
- Tipo 1 (MMR): El tumor cerebral característico es el glioblastoma multiforme 1, 2
- Tipo 2 (APC): El tumor cerebral característico es el meduloblastoma, representando aproximadamente 79% de los tumores cerebrales en estos pacientes 1, 2
- El riesgo relativo de meduloblastoma cerebeloso en pacientes con poliposis adenomatosa familiar es 92 veces mayor que en la población general 2
Manifestaciones Clínicas
Hallazgos Colorrectales
Variante relacionada con APC:
- Desarrollo de numerosos adenomas colorrectales (típicamente >100 pólipos) 1
- Sin tratamiento profiláctico, el riesgo de cáncer colorrectal se aproxima al 100% a los 40-50 años 1
- Manifestaciones extracolónicas incluyen pólipos gástricos/duodenales, tumores desmoides, osteomas e hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano 1
Variante relacionada con MMR:
- Usualmente presenta adenomas solitarios o escasos (sin poliposis masiva) 1
- Puede exhibir pólipos serrados planos 1
- El cáncer colorrectal tiende a presentarse ligeramente más tarde que en el síndrome de Lynch clásico 1
Deficiencia Constitucional de Reparación de Errores de Emparejamiento (CMMRD)
- Causada por mutaciones germinales bialélicas en genes MMR 3, 1
- Presentación típica en infancia/adolescencia con máculas café con leche, tumores cerebrales, oligopoliposis y neoplasias hematológicas 3, 1
- Confiere aproximadamente 90% de riesgo de cáncer antes de los 18 años 1
- La edad media de diagnóstico del primer tumor es 7.5 años 3
- Los tumores cerebrales malignos son los más comunes, seguidos por neoplasias gastrointestinales y hematológicas 3
Enfoque Diagnóstico
El diagnóstico requiere documentación tanto de neoplasia colorrectal como de tumor cerebral primario, seguido de caracterización molecular. 1
Algoritmo de Pruebas
Paso 1 - Análisis tumoral:
- Evaluar inestabilidad de microsatélites (MSI) en tejido tumoral colorrectal 1
- Realizar inmunohistoquímica para proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 1
Paso 2 - Interpretación y seguimiento:
- Si MSI-alto o pérdida de expresión de proteína MMR: Proceder a secuenciación germinal de los genes MMR correspondientes 1
- Si MSI-estable: Analizar el gen APC para variantes patogénicas 1
- Si prueba APC negativa pero persiste fenotipo de poliposis: Considerar análisis del gen MUTYH 1
Criterios Clínicos para Sospecha
Los criterios de Bethesda revisados identifican candidatos para pruebas de MSI 3:
- Cáncer colorrectal diagnosticado en paciente menor de 50 años 3
- Presencia de cánceres colorrectales sincrónicos o metacrónicos, o tumores relacionados con Lynch, independientemente de la edad 3
- Cáncer colorrectal con MSI-alto diagnosticado en paciente menor de 60 años 3
- Cáncer colorrectal en paciente con ≥1 familiar de primer grado con cáncer relacionado con Lynch diagnosticado antes de los 50 años 3
Vigilancia y Manejo
Variante Relacionada con APC
Vigilancia colorrectal:
- Sigmoidoscopia flexible anual comenzando en la pubertad para familias con poliposis clásica 1
- En formas atenuadas de APC: colonoscopia (en lugar de sigmoidoscopia) debido a distribución variable de adenomas 1
Manejo quirúrgico:
- La colectomía profiláctica está recomendada dado el riesgo casi certero de cáncer 1
Vigilancia extracolónica:
- Endoscopia digestiva alta periódica para detectar pólipos duodenales 1
- Monitoreo de tumores desmoides con imágenes según indicación 1
- Evaluación oftalmológica para hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano 1
Variante Relacionada con MMR
Vigilancia colorrectal:
- Colonoscopia cada 1-2 años comenzando a los 20-25 años o 5-10 años antes del familiar afectado más joven 1
- Puede considerarse colectomía extendida al diagnóstico de cáncer colorrectal en pacientes jóvenes, dado un riesgo de aproximadamente 16% de segundo cáncer colorrectal en 10 años 1
Vigilancia ginecológica:
- Evaluación regular endometrial y ovárica en mujeres 1
- Histerectomía profiláctica y salpingo-ooforectomía después de los 35 años y completada la procreación 1
Vigilancia de otras neoplasias asociadas a Lynch:
- Monitoreo de estómago, tracto urinario y páncreas 1
- Los cánceres relacionados con Lynch incluyen colorrectal, endometrial, gástrico, ovárico, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, cerebro (usualmente glioblastoma) e intestino delgado 3
Vigilancia Neurológica (Ambas Variantes)
- No existen guías formales para tamizaje rutinario de tumores cerebrales 1
- Mantener alto índice de sospecha para síntomas neurológicos (cefalea progresiva, déficits focales, convulsiones) 1
- Evaluación neurológica inmediata cuando surjan síntomas de alarma 1
Asesoramiento Genético
Ambos subtipos de Turcot siguen un patrón de herencia autosómico dominante. 1
- En poliposis adenomatosa familiar, 30-40% de casos surgen de mutaciones de novo 1
- Cada hijo de un individuo afectado tiene 50% de probabilidad de heredar la variante patogénica 1
- Las pruebas genéticas predictivas deben ofrecerse a familiares en riesgo una vez identificada la mutación causal 1
- Los portadores identificados reciben vigilancia intensiva dirigida 1
- Los familiares sin mutación conocida (o en familias sin mutación identificada) deben aún recibir vigilancia según fenotipo 1
Consideraciones Pronósticas
- El diagnóstico molecular temprano permite implementación de protocolos de vigilancia y cirugía profiláctica, lo cual reduce la mortalidad por cáncer colorrectal 1
- La presentación sincrónica de glioblastoma multiforme y adenocarcinoma de colon puede sugerir menor tasa de supervivencia 4
- Los pacientes con CMMRD tienen pronóstico devastador, con la mayoría no alcanzando la edad adulta 3