What are the clinical features, genetic basis, recommended surveillance, and management options for Von Hippel‑Lindau syndrome?

Síndrome de Von Hippel-Lindau

Base Genética y Diagnóstico

El síndrome de Von Hippel-Lindau es una enfermedad hereditaria autosómica dominante causada por mutaciones en el gen supresor tumoral VHL localizado en el cromosoma 3p25, con penetrancia que alcanza casi 100% a los 75 años. 1

• El 80% de los individuos tienen un padre afectado, mientras que el 20% surgen de mutaciones de novo 2, 1
• La incidencia se estima en 1 de cada 36,000 nacidos vivos 1
• La prueba genética molecular del gen VHL es el estándar de oro para el diagnóstico y debe realizarse en todos los familiares de primer grado de individuos con variantes patogénicas de VHL 2
• El diagnóstico clínico puede establecerse en individuos con historia familiar de VHL que presenten hemangioblastoma del SNC/retina, feocromocitoma o carcinoma de células renales 2

Manifestaciones Clínicas Cardinales

Hemangioblastomas Retinianos

• Se desarrollan en 38% de los pacientes, con probabilidad acumulativa alcanzando casi 80% en mayores de 80 años 1
• Pueden aparecer tan temprano como el primer año de vida 1
• Causan pérdida de visión en aproximadamente 20% de los pacientes si no se tratan 1
• Los hemangioblastomas extramaculares o extrapapilares inicialmente aparecen como lesiones puntiformes rojas o grisáceas con diámetro menor de 500 μm 3

Hemangioblastomas del Sistema Nervioso Central

• Ocurren en 60-80% de los pacientes, con el diagnóstico más joven reportado a los 9 años 2, 1
• Causan morbilidad significativa por efecto de masa 1

Carcinoma de Células Renales

• Se desarrolla en hasta 70% de los pacientes y representa una causa principal de mortalidad 2, 1
• Los quistes renales múltiples son comunes 1

Feocromocitomas

• Ocurren en 7-20% de las familias, asociados con mutaciones missense específicas 1
• Se presentan en 10-25% de los pacientes 4

Otras Manifestaciones

• Tumores del saco endolinfático 3, 5
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos y cistadenomas 3, 5
• Cistadenomas del epidídimo y ligamento ancho 3, 5

Protocolo de Vigilancia Integral

Vigilancia Oftalmológica

La Academia Americana de Oftalmología recomienda iniciar el tamizaje ocular dentro de los 12 meses después del nacimiento y continuar de por vida. 2, 1

• Exámenes cada 6-12 meses desde el nacimiento hasta los 30 años 2, 1
• Al menos anualmente después de los 30 años 2, 1
• Los pacientes deben ser manejados por aquellos con entrenamiento en subespecialidad y experiencia con VHL o hemangioblastomas retinianos 3

Vigilancia del Sistema Nervioso Central

• Iniciar imágenes del SNC a los 8 años de edad 2, 4
• Realizar resonancia magnética cerebral y espinal bienalmente 4
• La detección temprana permite la escisión quirúrgica con daño mínimo al tejido circundante 2

Vigilancia Abdominal

• Iniciar imágenes abdominales a los 8-10 años de edad 2, 4
• Imágenes abdominales anuales (alternando ultrasonido y resonancia magnética) comenzando a los 16 años 2, 4
• Monitorear quistes renales y carcinoma de células renales 2

Vigilancia Endocrina

• Iniciar tamizaje para feocromocitoma a los 5 años con metanefrinas plasmáticas o urinarias anuales 2, 4

Opciones de Manejo y Tratamiento

Hemangioblastomas Retinianos

Los hemangioblastomas retinianos extramaculares o extrapapilares deben tratarse de inmediato, incluso cuando son pequeños (≤500 μm de diámetro), para prevenir la pérdida de visión. 3, 2

• La fotocoagulación láser logra destrucción exitosa en 100% de hemangioblastomas retinianos ≤1.5 mm de diámetro, comparado con solo 47-73% de lesiones más grandes 2
• El tratamiento temprano antes de que aparezcan síntomas mantiene buena visión 2
• La regresión espontánea es rara y el crecimiento tumoral es impredecible, haciendo que la observación cercana no sea recomendada 2

Belzutifan: Terapia Sistémica Emergente

Para lesiones yuxtapapilares o maculares donde la ablación láser es riesgosa, considere belzutifan como alternativa más segura. 2

• Belzutifan, un inhibidor oral de HIF-2α, representa un avance significativo aprobado por la FDA para múltiples manifestaciones de VHL 2, 6
• Evita el daño directo de la ablación local, proporcionando una opción más segura para tumores yuxtapapilares, maculares o grandes 2
• Puede permitir tratamiento más temprano de tumores sin terapias ablativas 2
• Podría tener un papel en suprimir la formación de hemangioblastomas retinianos 2

Intervención Quirúrgica

• La intervención quirúrgica es el pilar del tratamiento para la mayoría de los tumores relacionados con VHL 2
• Los hemangioblastomas del SNC deben escindirse quirúrgicamente cuando se detectan temprano, para minimizar el daño al tejido circundante 2

Enfoque Multidisciplinario

El manejo debe involucrar especialistas en oftalmología, neurocirugía, urología/nefrología, endocrinología, genética médica y oncología. 2

• Los pacientes deben ser manejados en centros capaces de proporcionar vigilancia multiorgánica y acceso a pruebas genéticas 3, 2
• El manejo debe ser realizado, siempre que sea posible, por aquellos con experiencia en enfermedad de VHL, idealmente dentro del contexto de un centro multidisciplinario 3, 2

Trampas Comunes y Consideraciones Críticas

No Esperar por Historia Familiar

• No espere múltiples manifestaciones antes de considerar VHL, ya que 20% de los casos surgen de mutaciones de novo sin historia familiar 4, 1
• Cualquier adulto joven con hemangioblastoma retiniano, hemangioblastoma del SNC, carcinoma de células renales de células claras o feocromocitoma debe someterse a pruebas genéticas de VHL 4

No Retrasar por Edad

• No retrase las pruebas genéticas o la vigilancia basándose solo en la edad joven, ya que se han documentado casos en niños muy pequeños 1
• Incluso un hemangioblastoma retiniano solitario a cualquier edad justifica pruebas genéticas y evaluación integral 1

Asesoramiento Genético Familiar

• Las pruebas genéticas deben ofrecerse a todos los familiares de primer grado inmediatamente, ya que VHL sigue herencia autosómica dominante 4
• Confirme el diagnóstico con pruebas genéticas moleculares del gen VHL, que permite la identificación de tipos de mutación específicos que predicen el espectro tumoral 4

Pronóstico

• La esperanza de vida mediana histórica era solo de 49 años 4, 1
• Datos recientes muestran mejora a 60-67 años para aquellos nacidos en 2000 debido a vigilancia integral e intervención temprana 4, 1
• Los paradigmas de vigilancia integral han mitigado sustancialmente los riesgos de mortalidad al permitir el reconocimiento temprano de tumores y manejo multidisciplinario 4, 1
• Se requiere vigilancia de por vida, dados los riesgos continuos de desarrollo tumoral con el aumento de la edad 2