Déficit Enzimático de la Hemocromatosis
El déficit principal en la hemocromatosis hereditaria es la disminución de la expresión o función de la hepcidina, la hormona peptídica reguladora del hierro, que conduce a una absorción intestinal excesiva e inapropiada de hierro. 1
Fisiopatología de la Hemocromatosis
La hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno caracterizado por una absorción excesiva de hierro dietético que puede conducir a una sobrecarga progresiva de hierro y daño orgánico. La fisiopatología se puede entender en cuatro mecanismos principales:
- Absorción intestinal aumentada de hierro
- Expresión disminuida de hepcidina
- Alteración en la función de la proteína HFE
- Daño tisular y fibrogénesis inducida por hierro
Papel Central de la Hepcidina
La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos producido principalmente en los hepatocitos que actúa como la hormona principal reguladora del hierro. Cuando la hepcidina se une a la ferroportina (proteína transportadora de hierro) en macrófagos y enterocitos, provoca:
- Internalización y degradación de la ferroportina
- Inhibición de la exportación de hierro desde estas células
- Disminución de la absorción intestinal de hierro 1
En la hemocromatosis, la expresión de hepcidina está anormalmente disminuida, lo que resulta en:
- Aumento de la absorción intestinal de hierro
- Mayor liberación de hierro desde los macrófagos
- Acumulación progresiva de hierro en órganos 1
Tipos de Hemocromatosis y Déficits Enzimáticos Asociados
La hemocromatosis hereditaria se clasifica según el gen afectado:
Hemocromatosis relacionada con HFE (Tipo 1) - 85-90% de los casos:
- Mutación C282Y homocigota en el gen HFE (cromosoma 6p)
- Mutación compuesta heterocigota C282Y/H63D 1
Hemocromatosis no relacionada con HFE:
Hemocromatosis juvenil (Tipo 2):
- Mutaciones en el gen de la hemojuvelina (HJV)
- Mutaciones en el gen de la hepcidina (HAMP) 1
Hemocromatosis relacionada con el receptor de transferrina 2 (Tipo 3):
- Mutaciones en el gen TFR2 2
Hemocromatosis relacionada con la ferroportina (Tipo 4):
- Mutaciones en el gen SLC40A1 que codifica la ferroportina 3
Mecanismos Moleculares
La proteína HFE forma un complejo con β2-microglobulina y el receptor de transferrina-1 (TfR1). Este complejo actúa como un sensor de hierro en la membrana celular del hepatocito que influye en el estado sistémico del hierro.
La interacción entre HFE, TfR2 y hemojuvelina (HJV) regula la señalización de BMP6, que controla la expresión de hepcidina. Las mutaciones en estos genes alteran esta vía de señalización, lo que resulta en una expresión inadecuadamente baja de hepcidina para el nivel de hierro corporal 1.
Consecuencias Clínicas
La acumulación progresiva de hierro conduce a:
- Daño hepático (fibrosis, cirrosis)
- Diabetes mellitus
- Artropatía (especialmente en articulaciones metacarpofalángicas y tobillos)
- Cardiomiopatía
- Hipopituitarismo
- Hipogonadismo hipogonadotrópico 4
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en:
- Estudios de hierro sérico (ferritina, saturación de transferrina)
- Pruebas genéticas para mutaciones en HFE y otros genes relevantes
- Evaluación del contenido de hierro hepático (RM o biopsia) 2
Tratamiento
El tratamiento principal es la flebotomía terapéutica para reducir la sobrecarga de hierro, lo que mejora significativamente el pronóstico cuando se inicia antes del desarrollo de cirrosis o diabetes 1, 4.
Puntos Clave
- La hemocromatosis es fundamentalmente un trastorno de la regulación del hierro debido a la deficiencia funcional de hepcidina
- Las diferentes mutaciones genéticas conducen a fenotipos variables de sobrecarga de hierro
- El diagnóstico temprano y el tratamiento con flebotomía pueden prevenir complicaciones graves
- La prueba genética es esencial para confirmar el diagnóstico y clasificar el tipo de hemocromatosis 5