What is the structure of fungi, how do they invade and evade the host, and what is their relationship with skin microbiota?

Estrutura dos Fungos, Invasão, Evasão e Relação com a Microbiota da Pele

Os fungos possuem uma parede celular complexa composta principalmente por quitina, glucanos e glicoproteínas, que lhes confere proteção contra estresses ambientais e determina sua interação com o hospedeiro, sendo o estado imunológico do hospedeiro o principal fator que determina se o fungo se tornará patogênico. 1, 2

Estrutura dos Fungos

Composição da Parede Celular

• A parede celular fúngica é composta principalmente por quitina, glucanos, mananos e glicoproteínas, formando uma estrutura dinâmica e essencial para sua sobrevivência 3
• Possui uma camada interna composta por quitina e β-glucanos que funciona como um esqueleto flexível viscoelástico, determinando a forma e resistência do fungo 4
• A camada externa é mais diversa, contendo polímeros e proteínas glicosiladas que conferem propriedades de hidrofobicidade, adesividade e heterogeneidade química e imunológica 4
• Os componentes da parede celular são interligados covalentemente, sendo este um processo dinâmico que ocorre extracelularmente 3

Funções da Parede Celular

• Protege o conteúdo celular contra mudanças osmóticas e outros estresses ambientais 2
• Confere rigidez e define a estrutura celular do fungo 2
• Medeia todas as relações da célula fúngica com o ambiente 2
• Contém enzimas hidrolíticas (quitinases e glucanases) que mantêm a plasticidade da parede durante o crescimento e morfogênese 5
• Serve como alvo para medicamentos antifúngicos, já que seus componentes não estão presentes em células humanas 2

Mecanismos de Invasão

Fatores que Facilitam a Invasão

• Fungos patogênicos secretam enzimas extracelulares como serina hidrolases que podem degradar tecidos do hospedeiro 1
• Alguns fungos, como Pestalotiopsis microspora, possuem capacidade de degradação robusta mesmo em condições anaeróbicas 1
• A capacidade de adesão às superfícies do hospedeiro é mediada por adesinas e receptores presentes na parede celular 2
• Em condições de imunossupressão, fungos como Aspergillus podem causar angioinvasão, produzindo trombose e infarto da mucosa, levando à necrose tecidual 1

Padrões de Invasão

• Na rinossinusite fúngica invasiva, as hifas fúngicas podem ser vistas dentro do tecido mucoso, demonstrando padrões de angioinvasão ou outros padrões infiltrativos 1
• Aspergillus sp. apresenta hifas septadas de largura uniforme com ramificação em ângulos agudos (dicotômicas), frequentemente descritas como ramificando-se em 45 graus 1
• Zigomicetos (Rhizopus, Mucor, Rhizomucor) possuem hifas não-septadas com ramificação em ângulo amplo 1
• O estado imunológico do hospedeiro é geralmente o fator determinante para o tipo e gravidade da infecção fúngica 1

Mecanismos de Evasão

Evasão do Sistema Imunológico

• Fungos podem modificar a qualidade ou quantidade da enzima-alvo (lanosterol 14-α-demetilase) para desenvolver resistência a antifúngicos azólicos 6
• Mutações pontuais no gene ERG11, que codifica a enzima-alvo, levam a uma afinidade reduzida pelos azóis 6
• Superexpressão de ERG11 resulta na produção de altas concentrações da enzima-alvo, criando a necessidade de concentrações intracelulares mais altas do medicamento 6
• Ativação de transportadores de efluxo multidrogas (codificados por genes MDR e CDR) que bombeiam ativamente os antifúngicos para fora da célula 6, 7

Resistência Cruzada

• Isolados clínicos fúngicos com suscetibilidade reduzida a um agente antifúngico azólico podem também ser menos suscetíveis a outros derivados azólicos 7
• Candida krusei deve ser considerada resistente ao fluconazol, com resistência mediada pela sensibilidade reduzida da enzima-alvo à inibição pelo agente 6
• Candida glabrata geralmente apresenta regulação positiva de genes CDR, resultando em resistência a múltiplos azóis 6
• Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade da anfotericina B pode ser suprimida por terapia antifúngica prévia com azóis 7

Relação com a Microbiota da Pele

Papel dos Fungos na Microbiota Cutânea

• Os fungos são ubíquos no ambiente e podem ser encontrados no muco nasal de quase todos os seios paranasais saudáveis e doentes 1
• Na pele, os fungos podem fazer parte da microbiota normal ou se tornarem patogênicos dependendo do estado imunológico do hospedeiro 1
• Em pacientes com dermatite atópica (DA), a disbiose microbiana com bactérias, vírus e fungos pode exacerbar a inflamação cutânea 1

Interação com o Sistema Imunológico

• Os fungos podem induzir uma forte resposta imune Th2 quando em contato prolongado com a mucosa, levando a fenótipos inflamatórios polipoides, como na Rinossinusite Fúngica Alérgica (AFRS) 1
• Componentes da parede celular fúngica têm alta capacidade imunogênica e podem direcionar a resposta imune do hospedeiro para promover o crescimento e disseminação do fungo 2
• A disrupção do "micobioma" com drogas antifúngicas pode predispor a inflamação alérgica das vias aéreas, sugerindo um papel dos fungos na regulação da inflamação e homeostase imunológica 1
• Ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) produzidos pela fermentação de fibras dietéticas pela microbiota intestinal podem influenciar a inflamação alérgica pulmonar, alterando o estado de maturação dos precursores de células dendríticas na medula óssea 1

Condições Patológicas Associadas

• Em pacientes imunocompetentes, os fungos podem formar concreções (bolas fúngicas) quando não são eliminados pela ação mecânica do muco 1
• Em pacientes imunocomprometidos, principalmente com diabetes (50%) e malignidades hematológicas (40%), os fungos podem causar infecções invasivas 1
• A colonização e infecção por Staphylococcus aureus em pacientes com dermatite atópica está associada ao aumento das respostas IgE, alergia alimentar e gravidade da doença cutânea 1
• A colonização por S. aureus ocorre como resultado da disfunção da barreira cutânea e aumento da expressão de IL-4 e IL-13, que aumentam a ligação de S. aureus à pele com DA e reduzem sua eliminação 1

Implicações Terapêuticas

Alvos Antifúngicos

• A parede celular fúngica é um excelente alvo para terapia antifúngica, pois seus componentes não estão presentes em humanos 2
• O fluconazol é um inibidor altamente seletivo da enzima lanosterol 14-α-demetilase dependente do citocromo P450 fúngico, que converte lanosterol em ergosterol 6
• O itraconazol inibe a síntese de ergosterol dependente do citocromo P450, um componente vital das membranas celulares fúngicas 7
• A perda de esteróis normais correlaciona-se com o acúmulo de esteróis 14-α-metil em fungos e pode ser responsável pela atividade fungistática do fluconazol 6

Considerações Clínicas

• O diagnóstico precoce de infecções fúngicas invasivas é crucial, pois o atraso está associado ao aumento da mortalidade 1
• A rinossinusite fúngica invasiva é definida pela presença de hifas fúngicas "dentro" do tecido mucoso, demonstrando angioinvasão clássica ou outros padrões infiltrativos 1
• Os dois critérios diagnósticos mais importantes para qualquer forma de doença fúngica "invasiva" são: rinossinusite confirmada por imagem radiológica e evidência histopatológica de formas hifais dentro da mucosa sinusal, submucosa, vasos sanguíneos ou osso 1
• A aparência endoscópica de necrose é um sinal característico da doença fúngica invasiva, com o corneto médio classicamente envolvido 1