Enzimas Bacterianas que Confieren Resistencia a Antibióticos
Las bacterias producen principalmente enzimas β-lactamasas para evadir los antibióticos, incluyendo carbapenemasas (KPC, NDM, VIM, OXA-48), metalo-β-lactamasas, β-lactamasas de espectro extendido (ESBL), y AmpC, que hidrolizan el anillo β-lactámico inactivando estos medicamentos.
Principales Tipos de β-lactamasas
Las β-lactamasas son las enzimas más importantes que producen las bacterias para resistir a los antibióticos β-lactámicos. Según la clasificación de Ambler, se dividen en cuatro clases principales:
Clase A (Serina β-lactamasas): Incluyen las KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa), que son las carbapenemasas más comunes (47.4% de los Enterobacterales resistentes a meropenem) 1
Clase B (Metalo-β-lactamasas): Incluyen NDM, VIM e IMP, representando aproximadamente el 20.6% de los mecanismos de resistencia en Enterobacterales resistentes a carbapenémicos 1
Clase C (Cefalosporinasas): Incluyen las enzimas AmpC, que pueden ser cromosómicas (como en Enterobacter, Citrobacter y Serratia) o mediadas por plásmidos 1
Clase D (Oxacilinasas): Incluyen las OXA-48, que representan aproximadamente el 19% de las carbapenemasas en Enterobacterales 1
Mecanismos de Acción de las β-lactamasas
Las β-lactamasas inactivan los antibióticos β-lactámicos mediante la hidrólisis del anillo β-lactámico:
Carbapenemasas: Hidrolizan prácticamente todos los antibióticos β-lactámicos, incluyendo los carbapenémicos que son considerados antibióticos de último recurso 1, 2
Metalo-β-lactamasas: Son particularmente preocupantes porque hidrolizan todas las clases de β-lactámicos excepto monobactámicos (aztreonam) y no son inhibidas por los inhibidores clásicos de β-lactamasas 1, 2
β-lactamasas de espectro extendido (ESBL): Hidrolizan cefalosporinas y aztreonam, pero generalmente son susceptibles a carbapenémicos 1
AmpC β-lactamasas: Confieren resistencia a oxiimino-β-lactámicos y β-metoxi-β-lactámicos como cefoxitina y cefotetan, pero mantienen susceptibilidad a carbapenémicos 1
Resistencia en Bacterias Específicas
Enterobacterales
Klebsiella pneumoniae: Intrínsecamente resistente a ampicilina y aminopenicilinas. Puede adquirir resistencia a cefalosporinas y aztreonam mediante la producción de ESBL 1
Enterobacter, Citrobacter y Serratia: Poseen β-lactamasas AmpC cromosómicas inducibles que pueden expresarse a niveles altos por mutación, confiriendo resistencia a oxiimino-β-lactámicos 1
Pseudomonas aeruginosa
Tiene resistencia intrínseca a muchos antimicrobianos mediada por múltiples bombas de eflujo 1
La disminución de la expresión de un canal de porina de membrana externa (OprD) puede causar resistencia a imipenem y meropenem 1
Puede adquirir metalo-β-lactamasas mediadas por plásmidos (como IMP-1) que confieren resistencia a carbapenémicos 1
Acinetobacter y Stenotrophomonas maltophilia
Acinetobacter: Desarrolla resistencia a carbapenémicos debido a metaloenzimas tipo IMP o carbapenemasas tipo OXA 1
S. maltophilia: Uniformemente resistente a carbapenémicos debido a una metalo-β-lactamasa ubicua 1
Impacto Clínico y Tratamiento
El conocimiento del mecanismo molecular responsable del fenotipo de resistencia a carbapenémicos es crucial porque cada clase de enzimas confiere perfiles de susceptibilidad variables que requieren diferentes estrategias de tratamiento 1:
Para infecciones causadas por Enterobacterales productores de KPC, se recomiendan nuevos agentes β-lactámicos como ceftazidima/avibactam y meropenem/vaborbactam como opciones de primera línea 1
Las metalo-β-lactamasas son especialmente preocupantes debido a su capacidad para hidrolizar todas las clases de β-lactámicos excepto monobactámicos, y a la incapacidad de los inhibidores clásicos de β-lactamasas de serina para inhibirlas 1, 2
Evolución de la Resistencia
La resistencia mediada por β-lactamasas ha evolucionado significativamente:
La resistencia a carbapenémicos ha aumentado más de siete veces desde 2006 en países europeos 1
La aparición de nuevas enzimas, incluidas las β-lactamasas de amplio espectro, y su extensión a bacterias sensibles muestra que el mecanismo enzimático todavía tiene potencial de desarrollo 3
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las combinaciones de antibióticos β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas con el tiempo 4
Las NDM-1 poseen un mecanismo de hidrólisis flexible que inactiva todos los antibióticos β-lactámicos, excepto el aztreonam 2
La identificación rápida del tipo específico de carbapenemasa es fundamental para iniciar una terapia antibiótica activa temprana y aplicar enfoques de tratamiento basados en la carbapenemasa específica 1.