Does carbamazepine affect P-glycoprotein (P-gp) and organic anion-transporting polypeptide (OATP)?

Carbamazepine's Effects on P-glycoprotein and OATP Transporters

Ja, Carbamazepine wirkt als Induktor sowohl für P-Glykoprotein (P-gp) als auch für organische Anionen-transportierende Polypeptide (OATP), was zu klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen führen kann.

Auswirkungen auf P-Glykoprotein (P-gp)

• Carbamazepine induziert die Expression von P-Glykoprotein, was zu einer erhöhten Aktivität dieses Effluxtransporters führt 1.
• Diese Induktion erfolgt durch verstärkte Bindung an das DR-4-Element im MDR1-Promotor, ähnlich wie bei Rifampicin 1.
• In Lymphozyten wurde eine 7,6-fache Erhöhung der P-gp-Expression nach 72-stündiger Exposition gegenüber Carbamazepin in therapeutischen Konzentrationen nachgewiesen 1.
• Die P-gp-Induktion durch Carbamazepin kann die Exposition gegenüber P-gp-Substraten verringern und ist ein wichtiger Mechanismus für Arzneimittelwechselwirkungen 2.

Auswirkungen auf OATP-Transporter

• Carbamazepin ist als Inhibitor von OATP1B1 dokumentiert, wie in Richtlinien der American Heart Association aufgeführt 3.
• Gleichzeitig wirkt Carbamazepin auch als Induktor von OATP-Transportern, wobei dieser Effekt stärker sein kann als bei anderen PXR-Agonisten (Pregnane-X-Rezeptor) 2.
• Die Induktion von OATP durch Carbamazepin wird teilweise durch PXR-Aktivierung vermittelt, umfasst aber wahrscheinlich auch zusätzliche, nicht-PXR-vermittelte Mechanismen 2.

Klinische Bedeutung

• Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp oder OATP sind, kann zu verminderter Wirksamkeit dieser Substrate führen 3.
• Starke P-gp- und/oder CYP-Induktoren wie Carbamazepin sind bei einigen Medikamenten kontraindiziert, da sie deren Exposition und Wirksamkeit verringern können 3.
• Bei der Kombination von Carbamazepin mit Statinen ist besondere Vorsicht geboten, da Carbamazepin die OATP1B1-vermittelte Aufnahme von Statinen in die Leber beeinflussen kann 3.

Mechanismus der Transporter-Induktion

• Carbamazepin bindet an den nukleären Pregnane-X-Rezeptor (PXR), was zur Induktion von CYP3A4, P-gp und OATP führt 4, 2.
• Die Induktion von P-gp durch Carbamazepin wurde sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene nachgewiesen 4, 1.
• Die Induktion von CYP3A4 durch Carbamazepin kann als Prädiktor für die P-gp-Induktion verwendet werden, wobei die P-gp-Induktion typischerweise eine Kategorie niedriger ist als die CYP3A4-Induktion 2.

Besondere Überlegungen

• Carbamazepin selbst scheint kein Substrat für P-gp zu sein, kann aber die P-gp-vermittelte Efflux-Aktivität beeinflussen 5.
• Bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie könnte die Interaktion von Carbamazepin mit P-gp besonders relevant sein 5.
• Die Induktion von Transportern durch Carbamazepin kann bis zu 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie anhalten, was bei der Planung von Dosierungsanpassungen berücksichtigt werden sollte 4.