Boas Associações de Antidepressivos
A combinação de mirtazapina com fluoxetina, venlafaxina ou bupropiona desde o início do tratamento dobra as taxas de remissão comparado à monoterapia, sendo a estratégia mais eficaz baseada em evidências de alta qualidade. 1
Evidência para Combinações desde o Início do Tratamento
A evidência mais robusta vem de um estudo randomizado duplo-cego que demonstrou superioridade clara das combinações:
- Mirtazapina + Fluoxetina: taxa de remissão de 52% vs 25% com fluoxetina isolada 1
- Mirtazapina + Venlafaxina: taxa de remissão de 58% vs 25% com fluoxetina isolada 1
- Mirtazapina + Bupropiona: taxa de remissão de 46% vs 25% com fluoxetina isolada 1
Estas combinações foram tão bem toleradas quanto a monoterapia e significativamente mais eficazes clinicamente 1. Importante notar que a descontinuação de um dos agentes em pacientes que responderam produziu recaída em aproximadamente 40% dos casos, indicando que ambos os medicamentos contribuem para o efeito terapêutico 1.
Combinações como Estratégia de Potencialização
Quando a monoterapia inicial falha, as diretrizes recomendam modificar o tratamento após 6-8 semanas de resposta inadequada 2. Neste contexto:
- Trazodona em baixa dose pode ser adicionada a outro antidepressivo em dose plena, com eficácia demonstrada como auxiliar do sono 2
- Antidepressivos sedativos em baixa dose (trazodona, mirtazapina, doxepina) podem ser considerados quando há depressão comórbida ou falha de outros tratamentos 2
Considerações Farmacológicas Críticas
Interações Medicamentosas com Bupropiona
A bupropiona e seus metabólitos inibem o CYP2D6, aumentando a exposição de outros antidepressivos metabolizados por esta via 3:
- Antidepressivos afetados: venlafaxina, nortriptilina, imipramina, desipramina, paroxetina, fluoxetina, sertralina 3
- Ajuste necessário: pode ser necessário reduzir a dose destes substratos do CYP2D6, particularmente para medicamentos com índice terapêutico estreito 3
Contraindicações Absolutas
- IMAOs: pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um IMAO e o início de bupropiona, e vice-versa, devido ao risco aumentado de reações hipertensivas 3
Estratégias de Troca vs Combinação
Embora as combinações sejam amplamente utilizadas, a evidência controlada é limitada comparada a estratégias adjuvantes como lítio, hormônio tireoidiano ou antipsicóticos de nova geração 4. No entanto, as combinações oferecem vantagens potenciais:
- Evitam sintomas de descontinuação e esquemas de titulação cruzada 4
- Na pior hipótese, o segundo antidepressivo deve ser tão eficaz em combinação quanto seria como monoterapia após troca 4
- Possibilidade de efeitos neurofarmacológicos complementares que podem aumentar a eficácia ou melhorar a tolerabilidade 4
Algoritmo Prático de Decisão
Para pacientes virgens de tratamento com depressão grave:
- Iniciar mirtazapina 30 mg/dia + fluoxetina 20 mg/dia, venlafaxina 225 mg/dia (titular em 14 dias), ou bupropiona 150 mg/dia 1
Para pacientes com resposta inadequada após 6-8 semanas:
- Considerar adicionar mirtazapina ao antidepressivo atual 1
- Alternativamente, trocar para outro antidepressivo de segunda geração baseado em perfil de efeitos adversos, custo e preferências do paciente 2
Para pacientes com insônia comórbida:
- Adicionar trazodona em baixa dose ao antidepressivo em dose plena 2
Monitoramento obrigatório:
- Avaliar status do paciente, resposta terapêutica e efeitos adversos regularmente, começando dentro de 1-2 semanas do início da terapia 2
- Monitorar especialmente ideação suicida nos primeiros 1-2 meses de tratamento 2
Armadilhas Comuns a Evitar
- Não usar antidepressivos sedativos em baixa dose como tratamento adequado para depressão maior; eles não constituem tratamento adequado quando usados isoladamente 2
- Evitar combinações que aumentem o risco de convulsões (usar doses iniciais baixas e aumentar gradualmente quando combinar com outros medicamentos que reduzem o limiar convulsivo) 3
- Minimizar ou evitar consumo de álcool durante tratamento com bupropiona devido a relatos de eventos neuropsiquiátricos adversos 3