How is hypersensitivity type 4 reaction, such as dermatitis or exanthema maculopapular pruriginoso, managed?

Hipersensibilidade Tipo 4: Mecanismo e Manifestações Clínicas

Mecanismo Imunológico Fundamental

A hipersensibilidade tipo 4 é uma reação imunológica tardia mediada por linfócitos T, que se manifesta 24-72 horas após exposição ao antígeno, caracterizada por infiltração celular perivascular de células CD4+ e CD8+ e liberação de citocinas que causam inflamação tecidual local. 1, 2

Características Temporais e Celulares

• A reação tipicamente inicia 5-6 horas após exposição ao antígeno, atinge pico máximo em 48-72 horas, e pode persistir por dias 1
• O mecanismo envolve células T de memória previamente sensibilizadas que, ao reconhecer o antígeno, liberam linfocinas induzindo vasodilatação local, edema, deposição de fibrina e recrutamento de células inflamatórias 1
• Análise histopatológica demonstra infiltração perivascular de linfócitos T CD4+ e CD8+, com presença de células citotóxicas contendo perforina e granzima B 2, 3

Subclassificação Moderna da Hipersensibilidade Tipo 4

A classificação tradicional de Gell e Coombs foi expandida para refletir a complexidade dos mecanismos envolvidos 4, 5:

• Tipo IVa: Mediada por células Th1 e monócitos, com citocinas IFN-γ, IL-1, IL-2; responsável por dermatite de contato e reação tuberculínica 4, 5
• Tipo IVb: Mediada por células Th2 e eosinófilos, com citocinas IL-5, IL-4, IL-13; responsável por exantema maculopapular com eosinofilia 4, 5
• Tipo IVc: Mediada por células T CD8+ citotóxicas, com perforina, granzima B e Fas ligante; responsável por dermatite de contato, exantema maculopapular e reações bolhosas 4, 5
• Tipo IVd: Mediada por células T CD4+/CD8+ e neutrófilos, com citocinas IL-8 e GM-CSF; responsável por exantema pustuloso 4, 5

Relação com Exantema Maculopapular Pruriginoso

Fisiopatologia Específica

O exantema maculopapular pruriginoso representa a manifestação cutânea mais comum da hipersensibilidade tipo 4, podendo ser desencadeado por subtipos IVa, IVb ou IVc, com um mecanismo dominante determinando o padrão clínico final. 4, 5

• A análise histopatológica revela infiltração predominante de células T com dermatite de interface vacuolar 3
• Células T CD4+ citotóxicas são dominantes, com menor grau de células CD8+, ambas contendo perforina e granzima B 3
• A destruição de queratinócitos ocorre principalmente via exocitose de grânulos citotóxicos, com expressão mínima de Fas ligante 3

Mediadores Inflamatórios

• Células T específicas para o fármaco orquestram a reação inflamatória através da liberação de citocinas (IL-5, IL-6, TNF-α, IFN-γ) e quimiocinas (RANTES, eotaxina, IL-8) 3
• A expressão aumentada destes mediadores contribui para eosinofilia tecidual e sanguínea, característica marcante de muitas reações alérgicas a medicamentos 3
• Em exantemas maculopapulares com eosinofilia, há alta produção de IL-5 e eotaxina pelas células teciduais 5

Manifestações Clínicas Específicas

Padrões de Apresentação

Exantemas maculopapulares representam 30-40% das reações cutâneas a inibidores de checkpoint imunológico e aproximadamente 50% das reações ao ipilimumab, manifestando-se tipicamente dias a semanas após início do tratamento. 2

• O início dos sintomas cutâneos ocorre tipicamente dentro de dias ou semanas após exposição, embora possa ser retardado, aparecendo após vários meses 2
• Máculas/pápulas podem cobrir <10% da superfície corporal (grau 1), 10-30% (grau 2), ou >30% (grau 3), com ou sem sintomas associados 2
• O prurido pode variar de leve/localizado (grau 1) a intenso/generalizado e constante, limitando atividades de autocuidado e sono (grau 3) 2

Exemplos Clínicos Clássicos

• Teste tuberculínico (Mantoux): Protótipo da hipersensibilidade tipo 4, com induração mensurável em 48-72 horas após injeção intradérmica de PPD em indivíduos previamente infectados 1
• Dermatite de contato alérgica: Mediada principalmente por subtipos IVa e IVc, com antígenos externos apresentados em moléculas MHC classe I aos linfócitos T CD8+ 1, 2
• Reações tardias a meios de contraste: Manifestam-se horas até 1 semana após administração, com infiltração perivascular de células CD4+ e CD8+ 1, 2

Diagnóstico e Investigação

Abordagem Diagnóstica Sequencial

O diagnóstico baseia-se na história clínica detalhada, exame físico e testes específicos selecionados conforme a gravidade da reação, sendo o patch test o padrão para dermatite de contato alérgica. 2, 6

Para Dermatite de Contato Alérgica

• Patch testing: Alérgenos suspeitos são aplicados na pele não afetada (tipicamente dorso) por 48 horas 2
• Avaliação da reação no momento da remoção inicial e novamente em tempo posterior, até 7 dias após aplicação, para detectar reações tardias 2
• Alérgenos mais comuns em pacientes com dermatite atópica incluem níquel, neomicina, fragrâncias, formaldeído, lanolina e químicos de borracha 2

Indicações para Patch Testing

• História e/ou exame físico sugestivos de dermatite de contato alérgica 2
• Doença agravada por medicações tópicas ou emolientes 2
• Padrões que refletem aplicação ou exposição a item consistente (envolvimento facial/palpebral marcante, gravidade aumentada nas flexuras do pescoço, lesões vesiculares no dorso das mãos) 2
• Distribuição atípica para dermatite atópica (laterais dos pés) 2
• Início tardio da doença ou piora significativa nova 2
• Doença persistente/refratária não respondendo a terapias padrão 2

Para Reações a Medicamentos

• Testes cutâneos (skin testing) foram positivos em 41% dos pacientes testados para anticorpos monoclonais 7
• Triptase sérica deve ser coletada durante reação aguda (elevada em reações tipo I) 7
• IL-6 sérica pode estar elevada em reações de liberação de citocinas 7
• Avaliação genética (ex: HLA-B*5701) pode diminuir incidência de hipersensibilidade em populações de risco 1

Armadilhas Diagnósticas Comuns

• Reações de hipersensibilidade tipo 4 são frequentemente clinicamente indistinguíveis da dermatite atópica subjacente, devendo ser consideradas tanto como diagnóstico alternativo quanto condição concomitante 2
• Erupções cutâneas ou febre ocorrendo mais de 3 meses após início da terapia são quase sempre devidas a outro agente, não ao medicamento original 2
• Patch testing tem sensibilidade de 60-80%, portanto resultado negativo não exclui completamente dermatite de contato alérgica 2

Manejo Terapêutico

Princípios Fundamentais de Tratamento

A identificação rápida e suspensão do agente causador são essenciais, com corticosteroides sistêmicos representando a base do tratamento para reações grau 2-3, iniciados em dose de 0,5-1 mg/kg/dia de prednisona. 2, 8

Algoritmo de Manejo por Gravidade

Grau 1 (Máculas/pápulas <10% da superfície corporal, prurido leve/localizado):

• Emolientes à base de creme ou pomada, sem fragrância 2
• Corticosteroide tópico classe I (clobetasol, halobetasol, betametasona dipropionato) para corpo; classe V/VI (aclometasona, desonida, hidrocortisona 2,5%) para face 2
• Anti-histamínicos orais: cetirizina/loratadina 10 mg diariamente (não sedante); hidroxizina 10-25 mg 4x/dia ou ao deitar 2
• Continuar imunoterapia se aplicável 2

Grau 2 (Máculas/pápulas 10-30% da superfície corporal, prurido intermitente com alterações cutâneas):

• Suspender agente causador 2
• Consulta dermatológica no mesmo dia 2
• Excluir hipersensibilidade sistêmica: hemograma completo com diferencial, painel metabólico 2
• Corticosteroide tópico classe I para corpo + anti-histamínicos orais 2
• Considerar corticosteroides sistêmicos: prednisona 0,5-1 mg/kg/dia (ou dose equivalente de metilprednisolona) até resolução para ≤ grau 1 2
• Se sem melhora em 48 horas, aumentar dose para prednisona 2 mg/kg/dia 2

Grau 3 (Máculas/pápulas >30% da superfície corporal, prurido intenso/constante limitando autocuidado):

• Suspender agente causador imediatamente 2
• Consulta dermatológica urgente no mesmo dia 2
• Excluir hipersensibilidade sistêmica: hemograma, painel metabólico 2
• Corticosteroides sistêmicos obrigatórios: prednisona 0,5-1 mg/kg/dia (ou equivalente de metilprednisolona) até resolução para ≤ grau 1 2
• Para prurido refratário: agonista GABA (pregabalina, gabapentina 100-300 mg 3x/dia) 2
• Desmame de corticosteroides ao longo de 2-4 semanas pode ser necessário 2

Considerações Especiais para Imunoterapia Oncológica

• Retomar imunoterapia quando corticosteroide for desmamado para ≤10 mg/dia e paciente permanecer assintomático (grau ≤1) 2
• Para terapia combinada anti-CTLA-4/anti-PD-1, continuar apenas agente anti-PD-1 2
• Redução de dose de inibidor de checkpoint não é recomendada 2
• Descontinuação permanente é obrigatória para reações grau 4, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica, ou síndrome DRESS 2

Estratégias de Prevenção e Reexposição

A troca direta do agente causador para agente não-reativo cruzado é altamente efetiva, resultando em apenas 3-6% de reações recorrentes, enquanto pré-medicação com corticosteroides e anti-histamínicos não previne reações quando o mesmo agente é reutilizado. 1, 2

• Evitar permanentemente o agente causador e substâncias com reatividade cruzada conhecida 2, 6
• Para dermatite de contato alérgica, identificar e eliminar exposição a alérgenos específicos identificados no patch testing 2
• Em reações não-graves (não-SCAR), dessensibilização ao medicamento causador é possível em casos selecionados 6
• Rechallenge com medicamento causador pode levar a reação grave e potencialmente fatal, ocorrendo muito mais rapidamente que na exposição inicial 2

Limitações e Cuidados com Corticosteroides

• Corticosteroides devem ser prescritos criteriosamente para reduzir potencial de complicações a curto e longo prazo 2
• Não está claro se antibióticos profiláticos devem ser rotineiramente prescritos para reduzir infecções oportunistas em pacientes recebendo esteroides 2
• O impacto de terapias imunossupressoras na resposta antitumoral e eficácia do tratamento oncológico é desconhecido e requer mais pesquisa 2

Indicações Aprovadas pela FDA para Prednisona

Prednisona está indicada para reações de hipersensibilidade a medicamentos, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite bolhosa herpetiforme, pênfigo, eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa e psoríase grave 8